系統(tǒng)性
紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE)是自身免疫介導(dǎo)的以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病，血清中出現(xiàn)以抗核抗體為代表的多種自身抗體和多系統(tǒng)受累是SLE的主要特征。西方大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，SLE的發(fā)病率仍在增加，年發(fā)病率在1-2/100000,患病率在20-200/100000，亞太地區(qū)年發(fā)病率在0.9～3.1/100000，患病率在4.3～45.3/100000，我國(guó)的患病率約為70～100/100000。隨著免疫學(xué)的進(jìn)展，SLE的生存率逐漸提高，5年生存率達(dá)60%～97%，10年生存率達(dá)到70%～94%，但隨著生存時(shí)間的延長(zhǎng)，心血管疾病和骨質(zhì)疏松等慢性并發(fā)癥越來越成為影響SLE生活質(zhì)量和生存率的主要因素，應(yīng)該引起關(guān)注。骨質(zhì)疏松（osteoporosis, OP）是一種以骨量減少和骨組織的細(xì)微結(jié)構(gòu)破壞為特征的全身性疾病，最終導(dǎo)致骨脆性增加和骨折，隨著骨免疫概念的出現(xiàn)，OP與SLE的關(guān)系越來越密切，但人們的重視
不夠，許多患者未得到積極的針對(duì)骨質(zhì)疏松的治療。
SLE骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素
SLE的骨損害包括骨量減少、OP、無菌性骨壞死和骨折，OP是目前應(yīng)高度重視的并發(fā)癥。SLE骨丟失的原因是多方面的包括：炎性因素、免疫介導(dǎo)的因素、傳統(tǒng)因素、代謝因素、內(nèi)分泌因素、
藥物因素和疾病本身的因素。
炎性因素
SLE是一種免疫介導(dǎo)的炎性疾病，疾病本質(zhì)是血管炎，在疾病過程中許多炎性細(xì)胞因子參與疾病的發(fā)生發(fā)展，例如白細(xì)胞介素（interleukin, IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α等在SLE患者中明顯增高，參與炎癥反應(yīng)。骨免疫的概念表明骨細(xì)胞和免疫細(xì)胞處于骨髓腔的共同微環(huán)境中，骨骼系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)經(jīng)由共同的細(xì)胞因子及受體、信號(hào)分子和轉(zhuǎn)錄因子等調(diào)節(jié)，免疫系統(tǒng)和骨重建之間存在相互調(diào)節(jié)作用。免疫系統(tǒng)異常激活通過改變成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的偶聯(lián)平衡影響骨重建失衡，導(dǎo)致OP。OP中起主要作用的是骨代謝的信號(hào)傳導(dǎo)途徑骨保護(hù)蛋白(OPG)、核因子-?β受體活化因子(RANK)、核因子-?β受體活化因子配體(RANKL)分子及相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路組成的OPG／RANKL／RANK系統(tǒng)，該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路系統(tǒng)是破骨細(xì)胞分化過程中的調(diào)節(jié)機(jī)制，是成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞相互作用的重要途徑。慢性全身性炎癥通過增加破骨細(xì)胞的骨吸收，減少成骨細(xì)胞的骨形成改變骨代謝，SLE 血清中IL-1和IL-6等細(xì)胞因子能誘導(dǎo)并且增加RANKL的表達(dá)，RANK與受體RANKL結(jié)合后，在 M-CSF存在的情況下促進(jìn)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞分化為成熟的破骨細(xì)胞，刺激破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨吸收，導(dǎo)致OP。同時(shí)TNF-α能夠促進(jìn)骨吸收及骨基質(zhì)膠原合成，減弱成骨細(xì)胞對(duì)維生素D的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)性，抑制細(xì)胞外基質(zhì)沉積并刺激基質(zhì)金屬蛋白酶的合成，從而降解有機(jī)骨質(zhì)。而且SLE患者體內(nèi)氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，Ox-LDL)水平升高，Ox-LDL 能夠活化T細(xì)胞，誘導(dǎo)RANKL和TNF –α的升高，促進(jìn)OP形成。
免疫因素
SLE是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，既有細(xì)胞免疫的異常又存在體液免疫的失衡，血清中多種自身抗體的存在是疾病的特點(diǎn)?？筍m抗體的存在和抗SSA（Ro）抗體的缺乏與腰椎BMD的增加相關(guān)，可能因?yàn)檫@些患者皮疹較常見，治療者建議避免日曬有關(guān)[11]。SLE患者血清可溶性RANKL /OPG比例比健康對(duì)照組升高，并且與抗Sm抗體的水平具有相關(guān)性，表明SLE疾病本身參與了骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制。Mak A報(bào)道高水平的抗雙鏈DNA是預(yù)測(cè)10年后髖關(guān)節(jié)骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步強(qiáng)化了SLE的疾病活動(dòng)是導(dǎo)致骨丟失和骨折的重要驅(qū)動(dòng)因素。SLE患者抗心磷脂抗體陽性與OP存在一定的關(guān)系，抗心磷脂抗體陽性患者出現(xiàn)骨壞死和OP，可能與骨微循環(huán)中微血栓形成有關(guān)。SLE患者免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，T、B細(xì)胞功能異常是其突出特征之一，機(jī)體內(nèi)T、B細(xì)胞的功能紊亂會(huì)引起機(jī)體OPG/RANKL信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)異常。初發(fā)SLE患者外周血淋巴細(xì)胞OPG、RANKL的基因表達(dá)存在異常，與正常人比較，初發(fā)SLE患者外周血OPG、RANKL的mRNA表達(dá)顯著降低（中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志2009年第1期）。另外SLE患者低補(bǔ)體C4水平降低也容易出現(xiàn)OP，尤其在脊柱。不可否認(rèn)SLE病情活動(dòng)、臟器損害與BMD降低關(guān)系密切，容易導(dǎo)致腰椎和股骨的BMD降低，出現(xiàn)OP，導(dǎo)致骨折。
代謝因素
維生素D的缺乏, 高同型半胱氨酸血癥和低甲狀腺素水平都是在SLE中誘導(dǎo)OP的代謝性因素。維生素D可以調(diào)節(jié)鈣、磷代謝維持骨礦物質(zhì)平衡，同時(shí)也可影響神經(jīng)、肌肉、免疫、造血等多種組織器官的功能，活性維生素D主要是通過與維生素D受體結(jié)合發(fā)揮其調(diào)節(jié)代謝影響免疫的生物學(xué)作用。SLE患者維生素D缺乏或不足已經(jīng)被許多研究證實(shí)，其中16%～96%的SLE患者表現(xiàn)維生素D的不足，4%～54%的患者表現(xiàn)維生素D的缺乏。維生素D缺乏或不足的原因涉及多方面的因素首先SLE患者存在多系統(tǒng)損害，光敏感、疲勞、關(guān)節(jié)腫痛減少室外運(yùn)動(dòng)避免日曬，疾病活動(dòng)、腎炎、自身免疫肝病可引起肝腎合成減少，腸道受累引起吸收減少，部分患者體內(nèi)存在維生素D抗體可直接減少其血清濃度，其次免疫抑制劑影響維生素D的代謝，服用硫酸羥氯喹（Hydroxychloroquine，HCQ)或潑尼松均影響25羥維生素D的水平。
同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy)是人體非必需氨基酸硫氨酸代謝的中間產(chǎn)物，是一個(gè)動(dòng)脈粥樣硬化、血栓性疾病及認(rèn)知功能障礙的一個(gè)危險(xiǎn)因素，近來的研究發(fā)現(xiàn)Hcy的升高與老年性骨質(zhì)疏松相關(guān)，且被認(rèn)為是骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，機(jī)制主要是通過增加骨吸收，抑制骨形成及膠原蛋白的交聯(lián)而減少骨密度，降低骨質(zhì)量，增加骨質(zhì)疏松骨折的危險(xiǎn)性。已經(jīng)證實(shí)SLE患者血漿中Hcy水平增加, 但沒有研究表明在高同型半胱氨酸和SLE的OP之間存在聯(lián)系。
骨礦物質(zhì)代謝受甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)、甲狀旁腺激素、1，25 羥D3的共同調(diào)控。這些激素相互協(xié)調(diào)共同維持骨細(xì)胞的活性、骨骼的重建和鈣的代謝平衡，適當(dāng)水平的TH對(duì)骨骼的生長(zhǎng)
發(fā)育和重建至關(guān)重要，TH水平異常時(shí)，因正常骨代謝受到干擾，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。SLE患者甲狀腺功能的異常非常常見，常伴有甲狀腺功能減退或者存在針對(duì)甲狀腺的自身抗體而導(dǎo)致低甲狀腺素水平，并且認(rèn)為這種亞臨床甲減與狼瘡腎炎密切相關(guān)。因此可能SLE患者骨質(zhì)疏松與低甲狀腺素水平之間存在一定的關(guān)系。
傳統(tǒng)因素
傳統(tǒng)的OP的危險(xiǎn)因素包括高齡、低體重和絕經(jīng)，這些因素也是導(dǎo)致SLE的OP產(chǎn)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。性別和種族對(duì)于SLE的影響尚不清楚，一些研究發(fā)現(xiàn)白種人和非非洲裔的加勒比種族是SLE患者OP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但一些文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為非洲裔的美國(guó)婦女比白種人髖部和腰椎的骨密度低，在激素治療的SLE患者中，中國(guó)人OP的發(fā)病率為4%～6%，比白種人的12–18%發(fā)病率相對(duì)較低。SLE絕經(jīng)前女性中日常鈣的攝入與骨密度并無相關(guān)性，報(bào)道并未證明吸煙和飲酒SLE患者OP松的危險(xiǎn)因素，但飲酒與香港男性狼瘡患者的骨量丟失有相關(guān)性。
藥物因素
SLE藥物治療與OP也存在密切的關(guān)系。首先糖皮質(zhì)激素在SLE的治療廣泛應(yīng)用，對(duì)于OP來說激素是一把雙刃劍，激素既誘發(fā)骨丟失導(dǎo)致OP和骨折，另一方面激素又可以控制疾病活動(dòng)和全身的炎癥而減緩骨量丟失。SLE患者脊柱骨量丟失和激素的使用之間存在劑量依賴關(guān)系，在醋酸潑尼松劑量每天大于7.5 mg的患者腰椎有明顯的骨量減少。HCQ則通過抑制25羥基維生素D向1.25雙羥維生素D而干擾骨代謝，而另外的研究則認(rèn)為HCQ是OP的保護(hù)因素，HCQ的使用與高水平的25羥基維生素D相關(guān)，可能是1.25雙羥維生素D活性代謝形式減少的一種假象。環(huán)孢素A和他克莫司等鈣調(diào)酶抑制劑在SLE中的使用越來越多，鈣調(diào)酶抑制劑的使用可能導(dǎo)致維生素D抵抗?fàn)顟B(tài)的產(chǎn)生而影響維生素D的正常生理代謝。其他藥物如口服抗凝劑和肝素 、抗癲癇藥以及甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等對(duì)于SLE的骨質(zhì)疏松都有一定的作用。
激素水平
除了甲狀腺激素之外，性激素對(duì)于骨密度的代謝也有一定的作用，雌激素在骨形成和骨吸收過程中起著重要作用，雌激素水平及其受體的表達(dá)可能對(duì)骨形成與骨丟失關(guān)系密切。高雌激素水平，低雄激素水平與SLE的骨量丟失密切相關(guān)，例如硫酸脫氫表雄酮和低骨密度之間呈正相關(guān)，給予糖皮質(zhì)激素治療的SLE患者普拉睪酮可以改善骨丟失。SLE患者血清中雌激素及其活性代謝產(chǎn)物明顯升高，但與雌激素受體的表達(dá)無關(guān)。
治 療
SLE繼發(fā)OP的治療一方面是原發(fā)病的治療，一方面是糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的OP，GC治療的開始6個(gè)月內(nèi)，骨質(zhì)丟失尤為明顯而迅速，要在GC剛開始使用時(shí)即采用加強(qiáng)鍛煉、監(jiān)測(cè)骨密度等預(yù)防措施。美國(guó)
風(fēng)濕病學(xué)會(huì)給出了GIOP的治療原則，同時(shí)與中國(guó)和英國(guó)等國(guó)家的OP診治指南類似：①首先強(qiáng)調(diào)了鈣劑和維生素D的基礎(chǔ)治療作用，指出對(duì)于接受任何時(shí)間的糖皮質(zhì)激素患者來說，無論使用激素量大小，在正常飲食攝入之外均應(yīng)添加1.2～1.5 g/d的元素鈣，同時(shí)需補(bǔ)充維生素D。②雙磷酸鹽：在藥物治療方面進(jìn)一步肯定了雙膦酸鹽的治療作用，強(qiáng)調(diào)對(duì)于絕經(jīng)期后女性和50歲以上男性，根據(jù)FRAX評(píng)分將GIOP患者分為低、中、高3種危險(xiǎn)度。針對(duì)不同危險(xiǎn)度患者的防治建議不盡相同；絕經(jīng)期后女性和50歲以上男性若預(yù)期使用激素超過3個(gè)月，在低危和中?；颊咧?，除骨折低危人群中預(yù)期激素＜7.5 mg/d的患者外，無論骨密度高低均需給予雙膦酸鹽藥物干預(yù)。而所有骨折高危人群，無論糖皮質(zhì)激素使用劑量多少和療程長(zhǎng)短，均需給予雙膦酸鹽藥物干預(yù)。對(duì)絕經(jīng)期前女性和50歲以下男性應(yīng)根據(jù)有無脆性骨折史進(jìn)行分類干預(yù)。對(duì)于有脆性骨折史的患者，若患者為男性或無懷孕可能女性，當(dāng)預(yù)期使用糖皮質(zhì)激素1～3個(gè)月且劑量不小于潑尼松5mg/d時(shí)，應(yīng)給予雙膦酸鹽藥物干預(yù)；若糖皮質(zhì)激素用量＞3個(gè)月，無論劑量大小均應(yīng)給予雙膦酸鹽藥物干預(yù)。對(duì)該部分患者有可能懷孕的女性，若糖皮質(zhì)激素超過3個(gè)月，且劑量不＜7.5 m/d，應(yīng)給予半衰期短的雙膦酸鹽如阿侖膦酸鈉。
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