特殊人群骨質(zhì)疏松癥研究進(jìn)展

2016-12-17 來源：中國骨質(zhì)疏松雜志標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：強直性脊柱炎(AS)是一種主要侵犯脊柱，并累及骶髂關(guān)節(jié)和周圍關(guān)節(jié)的慢性進(jìn)行性炎性疾病，與人類白細(xì)胞抗原-B27(HLA-B27)呈強關(guān)聯(lián)。

　　骨質(zhì)疏松癥是一種以低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨質(zhì)脆性增加的全身性骨代謝性疾病。影響骨質(zhì)疏松的因素包括遺傳、鈣和維生素D的缺乏、雌激素不足及老年退行性改變等。許多研究顯示骨質(zhì)疏松的發(fā)生與諸多疾病存在關(guān)聯(lián)。本文選取了強直性脊柱炎、慢性炎癥、腎病綜合征、精神分裂癥及智力障礙幾種人群，對這幾類人群中的骨質(zhì)疏松癥研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，探討骨質(zhì)疏松與上述疾病之間的關(guān)系。

　　強直性脊柱炎與骨質(zhì)疏松

　　強直性脊柱炎(AS)是一種主要侵犯脊柱，并累及骶髂關(guān)節(jié)和周圍關(guān)節(jié)的慢性進(jìn)行性炎性疾病，與人類白細(xì)胞抗原-B27(HLA-B27)呈強關(guān)聯(lián)。骨質(zhì)疏松及骨量減少在AS患者中普遍存在。在AS早期(＜10年)即可通過雙能X線吸收測定法(DXA)發(fā)現(xiàn)腰椎骨密度減低。而在AS晚期(≥10年)患者中以DXA測得其腰椎骨密度(BMD)與早期組相比增高，可能是與韌帶骨贅、椎體韌帶骨化有關(guān)。以定量計算機(jī)斷層掃描(QCT)測得晚期患者的腰椎骨礦物含量仍明顯降低，說明在AS晚期患者腰椎仍存在骨量流失。

　　AS引起骨質(zhì)疏松的原因尚不明確。關(guān)于炎癥因子對骨質(zhì)疏松的影響方面研究較多。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)可促進(jìn)Dickkopf-1（DKK-1）的表達(dá)，誘導(dǎo)硬骨素的產(chǎn)生，DKK-1及硬骨素Wnt的受體 LRP5/6 結(jié)合，抑制Wnt通路，使骨形成減少。TNF-α與基質(zhì)細(xì)胞上的TNF-α受體結(jié)合，分泌RANKL等，促進(jìn)破骨細(xì)胞形成。在炎癥刺激下，骨保護(hù)素(BGP)的活性降低，導(dǎo)致骨堿性磷酸酶（BALP）、甲狀旁腺素(PTH)、I型膠原羧基端前肽(CICP)活性降低，抑制骨形成。同時，BGP活性降低使環(huán)磷酰胺(CTX）、尿脫氧吡啶酚(DPD)活性增強而促進(jìn)了骨破壞，造成骨量減少。HLA-B27可通過抑制骨膠原蛋白的合成、促進(jìn)其分解加速骨破壞。而AS疾病的活動與1,25-二羥維生素 D3(1,25(OH)2D3)的下降也具有相關(guān)性。

　　抗腫瘤壞死因子(anti-TNF)藥物被認(rèn)為可以對抗骨密度的丟失，有研究表明用英夫利昔單抗治療AS患者后，其脊椎及髖關(guān)節(jié)骨密度較對照組均有提高。在近6月內(nèi)使用過非甾體抗炎藥的AS患者中，其椎骨骨折風(fēng)險明顯降低，其機(jī)制仍不明確?？赡芤驗榉晴摅w類抗炎藥可以減少韌帶骨贅的形成，減緩脊柱強直的進(jìn)程，而降低其易損性，并通過減少炎性疼痛及僵硬改善身體功能而幫助維持骨量，減少跌倒風(fēng)險，進(jìn)而降低骨折風(fēng)險。

　　慢性炎癥與骨質(zhì)疏松

　　許多慢性炎癥與骨質(zhì)疏松有著密切的聯(lián)系，其中炎癥的活動是骨密度下降的重要原因，炎癥控制得越好，骨質(zhì)疏松的治療效果越好。在髖部骨密度下降的絕經(jīng)后婦女中，口服維生素C降低炎癥因子后可使髖部骨密度上升2%。在不少慢性炎性疾病患者中TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10 和 IL-4等指標(biāo)均與骨質(zhì)疏松有關(guān)，每種炎癥因子對于骨代謝的作用及炎癥因子間的互相影響等還需進(jìn)一步研究。

　　慢性炎癥導(dǎo)致器官功能障礙也是引起骨質(zhì)疏松的原因之一。炎性腸病患者因伴有腹瀉、納差、腸營養(yǎng)吸收不良，可導(dǎo)致患者營養(yǎng)狀況低下，造成骨量減少。慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者因長期慢性缺氧，細(xì)胞線粒體氧化過程出現(xiàn)障礙，腎皮質(zhì)細(xì)胞羥化酶功能降低，鈣吸收不足，致使患者繼發(fā)骨質(zhì)疏松，病情嚴(yán)重者還可能出現(xiàn)高碳酸血癥，抑制腎小管排酸，促使患者通過排尿?qū)+等排出體外，增加了鈣的流失。各種疾病引起的活動減少、長期臥床、光照不足、體重下降等原因同樣可能加重骨量的丟失。

　　藥物對骨質(zhì)疏松的影響不容忽視，糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥是最常見的藥物性骨質(zhì)疏松。糖皮質(zhì)激素(GC)對骨質(zhì)疏松影響是多方面的:GC誘導(dǎo)骨細(xì)胞程序性死亡，使骨細(xì)胞數(shù)減少；GC抑制骨形成蛋白-2表達(dá)，使基質(zhì)細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞而不是成骨細(xì)胞；GC增加成骨細(xì)胞中跨膜受體蛋白1(Notch1)和Notch2的表達(dá)，抑制成骨細(xì)胞分化，抑制胰島素樣生長因子的分泌，從而抑制骨蛋白合成；GC促使骨形成蛋白-6表達(dá)增加，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，并抑制細(xì)胞周期蛋白依賴激酶的轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞周期蛋白D3表達(dá)減少，抑制成骨細(xì)胞的增殖；GC可抑制OPG基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，使骨吸收增加，并可抑制3H胸腺嘧啶核苷和3H脯氨酸的合成，抑制I型膠原轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致膠原蛋白合成減少；GC刺激RANK配體表達(dá)增加而使破骨細(xì)胞壽命延長，并通過糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)作用抑制破骨細(xì)胞的凋亡。長期質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)治療可導(dǎo)致骨密度降低，骨折風(fēng)險增加，原因可能是近端十二指腸的胃酸和酸性環(huán)境有利于鈣離子的吸收，抑酸劑影響了鈣的吸收。非甾體類抗炎藥的使用雖然對骨密度沒有明顯的影響，但卻可能影響骨折的愈合。前列腺素不僅可通過增強破骨細(xì)胞的活性，加快骨折斷端壞死骨以及機(jī)化組織的吸收，有利于新生血管的長入，還能刺激血管及成骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)骨折愈合。非甾體類抗炎藥抑制前列腺素的合成可能是其影響骨折愈合的一個原因。環(huán)氧化酶-2的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)是骨代謝強有力的調(diào)節(jié)因子，抑制環(huán)氧化酶-2可影響骨形成減少和骨吸收增多。

　　腎病綜合征與骨質(zhì)疏松

　　腎病綜合征(NS)中引起骨質(zhì)疏松的因素也是多方面的。在NS活動期血清IL-1、IL-6、IL-8和IL-10水平明顯增加，抑制成骨細(xì)胞膠原合成，增強破骨細(xì)胞功能，促進(jìn)骨吸收。NS患者腎小球濾過膜通透性增高，可導(dǎo)致生長激素(GH)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBPs)、I型前膠原羧基端肽(PICP)、BGP、維生素D、鈣等物質(zhì)從尿中丟失增加，導(dǎo)致成骨細(xì)胞功能降低。

　　糖皮質(zhì)激素是NS的首選治療藥物，NS患者并發(fā)骨質(zhì)疏松與長期使用激素的關(guān)系密不可分。而糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松在停止了糖皮質(zhì)激素治療之后是可逆的，腎病綜合征患者停用激素骨密度可以逐漸恢復(fù)。雙磷酸鹽在骨質(zhì)疏松癥的治療中應(yīng)用廣泛，但其副反應(yīng)較多。有案例報道骨質(zhì)疏松患者在口服雙磷酸鹽4月后出現(xiàn)全身水腫，蛋白尿，低蛋白血癥，高膽固醇血癥等腎病綜合征表現(xiàn)，但其血清肌酐正常，電鏡下僅有輕度系膜及間質(zhì)增生。停用雙磷酸鹽，僅予以利尿劑而未予其他特殊治療后，癥狀改善，40天后蛋白尿消失。一項研究評估了唑侖膦酸對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者腎功能的影響，雖然短時間內(nèi)可引起肌酐水平的升高，但經(jīng)過 3 年的長期觀察，肌酐清除率沒有明顯的變化。目前缺少明確的證據(jù)證明雙磷酸鹽可造成嚴(yán)重的腎功能損害，但對于腎功能不全患者仍應(yīng)慎用。

　　精神分裂癥及智力障礙與骨質(zhì)疏松

　　精神分裂癥患者骨密度顯著低于健康對照者，同時骨質(zhì)疏松的發(fā)生率亦顯著增高。這可能與疾病本身和抗精神病藥物所致的內(nèi)分泌紊亂有關(guān)。有研究顯示，精神分裂癥患者中同型半胱氨酸(Hcy)水平升高可以使女性的骨密度水平降低，與男性無關(guān)。但同樣也有研究認(rèn)為青年男性精神分裂癥患者骨密度降低與血漿Hcy升高有關(guān)。Hcy可抑制抗氧化酶的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣超載及氧化應(yīng)激，通過細(xì)胞毒性作用破壞神經(jīng)細(xì)胞，并抑制甲基化代謝，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)生物胺神經(jīng)遞質(zhì)的平衡紊亂，被認(rèn)為與精神分裂癥發(fā)病有關(guān)。在骨代謝的過程中Hcy也發(fā)揮著作用。在骨的吸收方面，Hcy通過RANKL誘導(dǎo)細(xì)胞分化成破骨細(xì)胞，抑制破骨細(xì)胞的程序性凋亡，增加破骨細(xì)胞的形成；Hcy激活p38絲裂素活化蛋白激酶(p38MAPK)信號的表達(dá)，促進(jìn)破骨細(xì)胞生成和骨吸收；Hcy使αvβ3 mRNA表達(dá)水平明顯升高，增加肌動蛋白環(huán)的形成，從而增加破骨細(xì)胞的活性，使骨吸收增加；Hcy增加骨髓細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)產(chǎn)生，而活性氧通過增加破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性來刺激骨吸收。在成骨方面，Hcy 能夠抑制初級成骨細(xì)胞的活性，減少骨髓間質(zhì)干細(xì)胞( hBMSCs )分化，促進(jìn)hBMSCs 和骨髓間質(zhì)細(xì)胞株(HS25cells) 的程序性凋亡，抑制骨小結(jié)的形成；Hcy 增加成骨細(xì)胞的氧化應(yīng)激，通過 NF2 kB及線粒體途徑誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的程序性凋亡。高 Hcy 還可減少賴氨酸介導(dǎo)的膠原連接，增加糖基化終末產(chǎn)物，增加破骨細(xì)胞數(shù)量及活化頻率，基質(zhì)金屬蛋白酶-21(MMP-21)增加，膠原過度地降解，并可促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡，減少膠原合成。高Hcy 時骨膠原網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的形成也受到阻礙，使骨骼脆性增加。

　　抗精神病藥物阻斷下丘腦多巴胺受體，使泌乳素分泌增加，雌激素水平降低，也可導(dǎo)致骨密度下降，引起骨質(zhì)疏松。對于精神分裂癥患者，因其長年脫離社會、孤獨、生活無規(guī)律以及缺乏必要的勞動、運動鍛煉、依賴他人而生存同樣加重其骨質(zhì)流失。而保持一定時間的運動量，骨礦物質(zhì)含量會保持相對穩(wěn)定，反之，骨礦物質(zhì)含量會迅速下降，特別是40歲以后的成年人顯得更為突出。

　　同樣，在智力障礙患者，除生活方式，營養(yǎng)不良，缺乏光照及勞動鍛煉外。發(fā)育不良導(dǎo)致的內(nèi)分泌紊亂，性腺、甲狀腺功能減低，也可引起骨質(zhì)疏松。智力障礙患者可合并癲癇，而抗癲癇藥物的應(yīng)用也可加重骨質(zhì)的流失，其機(jī)制尚不明。目前比較公認(rèn)的是肝酶誘導(dǎo)學(xué)說，苯妥英鈉等肝酶誘導(dǎo)劑可誘導(dǎo)肝細(xì)胞酶P450功能上調(diào),造成維生素D及甲狀腺激素的分解代謝加速，使骨形成減少。而作為肝酶P450的抑制劑，丙戊酸的劑量也與骨密度呈負(fù)相關(guān)，可能是它增強破骨細(xì)胞活動，導(dǎo)致骨形成障礙，使骨量減少。奧卡西平大劑量應(yīng)用時能降低活性維生素D，影響骨密度，而妥泰、拉莫三嗪等藥物對骨密度的影響目前仍有爭議。值得注意的是，在這一類人群中，由于可能出現(xiàn)癲癇發(fā)作、精神行為異常等，故跌倒、外傷風(fēng)險較正常人高，而發(fā)生骨折的風(fēng)險也高于常人。

　　討論

　　骨質(zhì)疏松是一種全身性骨代謝性疾病，可合并多種疾病，其發(fā)病、治療之間存在復(fù)雜的聯(lián)系。在以上幾種疾病中，一方面TNF-a等細(xì)胞因子可通過一系列反應(yīng)影響骨代謝，抑制成骨活動，促進(jìn)破骨活動，加重骨質(zhì)流失。另一方面，由于其他全身性疾病影響導(dǎo)致消化道、腎功能障礙，而使得鈣、磷等元素，VitD、雌激素、甲狀旁腺激素、生長激素等激素，以及一些骨代謝相關(guān)因子的攝入或吸收減少、丟失過多，致使骨代謝過程中一些重要的原料或中間產(chǎn)物不足，使得成骨活動受到抑制。藥物對骨密度的影響不容忽視，糖皮質(zhì)激素等藥物的使用增加了骨質(zhì)疏松的發(fā)生，臨床上非甾體類抗炎藥、PPI、精神類藥物等與骨質(zhì)疏松也存在關(guān)聯(lián)，其作用及機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。另外，不良的生活習(xí)慣、營養(yǎng)不良、體質(zhì)指數(shù)下降、缺乏光照、缺少勞動鍛煉等，同樣也是骨質(zhì)疏松的危險因素。診斷上目前仍以DXA為金標(biāo)準(zhǔn)，但應(yīng)密切結(jié)合臨床，根據(jù)臨床表現(xiàn)、風(fēng)險因數(shù)及輔助檢查結(jié)果綜合判斷。治療上應(yīng)以預(yù)防為主，不僅包括脆性骨折的預(yù)防，也包括骨量減低的預(yù)防。以鈣、維生素D及雙磷酸鹽治療為主。在合并其他疾病時，應(yīng)注意骨質(zhì)疏松危險因素，預(yù)防為主，加強鍛煉，改善生活習(xí)慣，密切隨訪，早診斷早治療，同時注意骨質(zhì)疏松藥物可能引起的副反應(yīng)。對于已經(jīng)存在骨質(zhì)疏松的患者，需警惕骨折發(fā)生，尤其是對于自主生活能力較差，跌倒風(fēng)險高的患者。脊柱骨折易并發(fā)神經(jīng)損傷，死亡率及致殘率較高，及時的診斷及治療可以有效地改善患者的預(yù)后及生存質(zhì)量。