瓷娃娃病簡(jiǎn)介

　　又稱(chēng)成骨不全癥或脆骨癥，原發(fā)性骨脆癥及骨膜發(fā)育不良等。其特征為骨質(zhì)脆弱、藍(lán)鞏膜、耳聾、關(guān)節(jié)松弛，是一種由于間充質(zhì)組織發(fā)育不全，膠原形成障礙而造成的先天性遺傳性疼痛,是一種先天性骨胳病。其特征為骨質(zhì)脆弱，容易骨折。病因不明，15%以上有陽(yáng)性家族史。 按病情輕重，可分為產(chǎn)前型和產(chǎn)后型。產(chǎn)前型最嚴(yán)重，出生時(shí)即有愈合的或剛發(fā)生的骨折，易引起死胎或出生不久死亡。產(chǎn)后型較輕，有的到兒童期才發(fā)生第一次骨折。

　　臨床表現(xiàn)

　　癥狀和體征

　　患兒出生時(shí)90%以上有藍(lán)色鞏膜，雖身材無(wú)明顯矮小，但多次骨折可致使肢體較短而呈不同程度的矮小畸形，可有牙齒異常，關(guān)節(jié)松弛，多汗和體溫異常，皮下出血，瘢痕體質(zhì)以及便秘和呼吸困難等。40歲后可發(fā)生眩暈、耳鳴甚至耳聾。尚可有中樞神經(jīng)受累和早發(fā)關(guān)節(jié)退變癥狀。

　　骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)軟化等因素可致長(zhǎng)骨彎曲、扁平椎和脊柱后突、三葉形骨盆、扁顱底；約1/3病人有脊柱側(cè)彎、胸廓畸形、頭大、兩側(cè)顳骨外突和三角臉等。

　　檢查一組（86例）成骨不全患者的發(fā)育指標(biāo)，全部病例的身高降低（Ⅲ/Ⅳ型更明顯），軀干長(zhǎng)度也下降，頭圍增大，以Ⅲ/Ⅳ型為更明顯。小部分病人的血IGF-1和IGFBP-3下降，多數(shù)在正常范圍內(nèi)。這些發(fā)育指標(biāo)的改變主要與OI類(lèi)型和膠原缺陷的類(lèi)型有關(guān)。在妊娠的第一個(gè)三月期，可經(jīng)陰道超聲檢查胎兒形態(tài)，有助于早期發(fā)現(xiàn)重癥OI，但對(duì)輕型OI的診斷似無(wú)幫助。出現(xiàn)骨骼縮短、BMD下降和多發(fā)性骨折（三聯(lián)征）常提示為OI（IIA型），而IIB僅有股骨縮短、超聲回聲正常和長(zhǎng)骨的單發(fā)性骨折。趙蕊等報(bào)道用B型超聲診斷胎兒成骨不全[13，14]。此外，BMD檢查和測(cè)定羊水中的I型前膠原（明顯降低）有助于發(fā)現(xiàn)輕型OI患者。Ⅳ型OI易發(fā)生神經(jīng)癥狀，多為顱底神經(jīng)壓迫表現(xiàn)，當(dāng)病人（Ⅳ型）出現(xiàn)咳嗽、頭痛或三叉神經(jīng)痛等癥狀時(shí)要想到這一可能。臨床確診有賴(lài)于MRI或CT檢查。成年OI患者常伴有駝背和胸廓畸形，可影響肺功能，增加肺部并發(fā)癥的發(fā)生率。其他少見(jiàn)的表現(xiàn)有失聽(tīng)、主動(dòng)脈功能不全、骨肉瘤和肺發(fā)育不全等。但不管屬哪種類(lèi)型患者智力均正常。

　　X線表現(xiàn)

　?。ㄒ唬╆P(guān)節(jié)

　　主要有以下四種改變：①部分患者因骨軟化可引起髖臼和股骨頭向骨盆內(nèi)凹陷；②骨干的膜內(nèi)成骨發(fā)生障礙可致骨干變細(xì)，但由于軟骨鈣化和軟骨內(nèi)成骨依然正常，而使組成關(guān)節(jié)的骨端相對(duì)粗大；③部分病人骨骺?jī)?nèi)有多數(shù)鈣化點(diǎn)?？赡苡捎谲浌莾?nèi)成骨過(guò)程中軟骨內(nèi)鈣質(zhì)未吸收所致；④假關(guān)節(jié)形成，由于多發(fā)骨折，骨折處形成軟骨痂，X線片上看上去很像假關(guān)節(jié)形成。

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　　骨干過(guò)細(xì)或骨干過(guò)粗，骨呈囊狀或蜂窩樣改變；長(zhǎng)骨皮質(zhì)缺損毛糙；肋骨變細(xì)、下緣不規(guī)則或彎曲粗細(xì)不一；手指呈花生樣改變；牙槽板吸收；脊椎側(cè)凸，椎體變扁，或椎體上、下徑增高，也可表現(xiàn)為小椎體、椎弓根增長(zhǎng)；顱骨菲薄，縫間骨存在，前后凸出，枕部下垂；四肢長(zhǎng)骨的干骺端有多數(shù)橫行致密線；干骺端近骺軟骨盤(pán)處密度增高而不均勻。早發(fā)型與晚發(fā)型成骨不全的骨損害表現(xiàn)有所不同。早發(fā)型者多表現(xiàn)為全身長(zhǎng)骨的多發(fā)性骨折，伴骨痂形成和骨骼變形）；晚發(fā)型者有明顯OP、多發(fā)性骨折、長(zhǎng)骨彎曲或股骨短而粗呈“手風(fēng)琴”樣改變。MRI和CT檢查可發(fā)現(xiàn)晚發(fā)型成骨不全（osteogenesis imperfecta tarda）病灶處有增生性骨痂形成，有時(shí)酷似骨腫瘤。凡有成骨不全病史者均有兒童期多次、多處骨折和肢骨局部緩慢增大畸形并有觸痛，X線和CT均可顯示一囊樣膨脹性骨塊，并經(jīng)CT測(cè)定低密度區(qū)為脂肪組織（CT值為–40~–90Hu）。腫瘤樣骨痂是成骨不全少見(jiàn)而又很重要的臨床和放射學(xué)表現(xiàn)，大量骨痂增生可能與骨膜的附著松弛而易剝離，同時(shí)伴有脂髓組織大量浸潤(rùn)增生有關(guān)。成骨不全的特殊表現(xiàn)多而復(fù)雜，與其病因有關(guān)，也是致殘的主要因素。

　　Ⅰ型的主要X線表現(xiàn)有：Tan O’Shanter顱骨，表現(xiàn)為顱的上下徑變短、橫徑增寬，顱板變薄、多發(fā)縫間骨，額竇和乳突竇擴(kuò)大；全身骨骼較廣泛OP，長(zhǎng)骨骨皮質(zhì)變薄，并可因多發(fā)性骨折而致骨骼畸形變；椎體因多發(fā)壓縮骨折而變扁平。

　?、蛐蜑槌Ｈ旧w顯性遺傳伴基因突變性疾病，發(fā)病率約1/60,000。該型為宮內(nèi)型，所有患兒均有宮內(nèi)骨折，多于圍產(chǎn)期夭折，少有生命大于一歲者?；颊哕|干短、全身結(jié)締組織脆性增加、有牙齒發(fā)育不全、小鼻小頜畸形、可能有藍(lán)色鞏膜、聽(tīng)力下降多不明顯。

　　Ⅱ型的X線表現(xiàn)有：串珠狀肋骨，長(zhǎng)骨粗短、增寬并因多發(fā)骨折而有各種畸形，廣泛骨質(zhì)疏松，椎體因多發(fā)壓縮骨折而變扁平。

　　Ⅲ型為常染色體顯性遺傳伴基因突變疾病，罕見(jiàn)情況下亦有隱性遺傳的形式，發(fā)病率為1/70,000。該型一半于宮內(nèi)發(fā)生多發(fā)骨折，另一半于新生兒期出現(xiàn)多發(fā)骨折。臨床上有牙齒發(fā)育不全，藍(lán)色鞏膜隨年齡增大而變淺，肢體變短呈侏儒狀并有進(jìn)行性畸形，臉呈三角形伴前額突出，有肺動(dòng)脈高壓。Ⅲ型患者常因呼吸道感染及顱骨骨折而使壽命明顯縮短，如患兒生命超過(guò)10歲，愈后會(huì)有明顯改善。

　?、笮偷腦線表現(xiàn)有長(zhǎng)骨干骺端呈囊樣變并有爆玉米花樣改變。廣泛骨質(zhì)疏松征象，早期長(zhǎng)骨正?；虼侄淘鰧挘笃陂L(zhǎng)骨變細(xì)、皮質(zhì)變薄，多發(fā)骨折并畸形愈合。

　?、粜蜑槌Ｈ旧w顯性遺傳性疾病，罕見(jiàn)。常于幼年期發(fā)生多發(fā)骨折。其鞏膜顏色正常，聽(tīng)力正常，長(zhǎng)骨因骨折而有成角及短縮，無(wú)出血傾向。該型又分為A、B兩個(gè)亞型，A型無(wú)牙齒發(fā)育異常，B型有牙齒發(fā)育異常。

　　Ⅳ型的Ⅹ線表現(xiàn)有彌漫OP，長(zhǎng)骨變細(xì)、皮質(zhì)變薄，多發(fā)骨折并因骨折畸形愈合而形成畸形。

　　其他特殊檢查

　　OI病人的BMD有泛發(fā)性明顯下降，一般以脊椎和松質(zhì)骨為主的骨骼更明顯。I型前膠原C端前肽（PICP）排出量明顯降低，其他生化指標(biāo)如ALP、骨鈣素、尿羥脯氨酸等稍升高。這表明，OI病人的主要改變是I型膠原合成障礙，同時(shí)也伴有繼發(fā)性礦化不良和骨微結(jié)構(gòu)失常。PICP是了解I型膠原合成的較好指標(biāo)[18]。

　　超聲檢查胎兒的骨骼系統(tǒng)可早期發(fā)現(xiàn)先天性骨發(fā)育障礙性疾病。Garjian等的經(jīng)驗(yàn)顯示，三維超聲可得到立體解剖定位，故優(yōu)于二維超聲檢查，較后者更易發(fā)現(xiàn)頭、面部和肋骨的畸形。

　　Sarathchandra等測(cè)量OI患者骨組織的鈣/磷比值，并用電子探針（electron probe）和透射電鏡X線微分析（X-ray microanalysis）發(fā)現(xiàn)OI患者的骨組織中的鈣/磷比值下降（下降程度可反映病情的嚴(yán)重性），其中II型OI患者的鈣/磷比值（1.49）下降最明顯（正常人為1.69），這可能是骨脆性增加的原因之一[20]。用光鏡、偏振光鏡、微放射照片和掃描電鏡等檢查病人的牙組織有助于OI的診斷及分型?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，150多種I型原膠原基因的突變類(lèi)型，可用I型膠原cDNA的PCR產(chǎn)物對(duì)前α1和前α2鏈進(jìn)行自動(dòng)測(cè)序篩選OI。

　　生化檢查

　　患者血鈣、磷和ALP一般正常，少數(shù)病人ALP也可增高，尿羥脯氨酸增高，部分伴氨基酸尿和粘多糖尿。有2/3的患者血清T4升高。由于甲狀腺素增高，白細(xì)胞氧化代謝亢進(jìn)，可有血小板聚集障礙。

　　遺傳特點(diǎn)

　　該病呈常染色體顯性或隱性遺傳方式，多數(shù)為顯性遺傳，少數(shù)為隱性遺傳。90%以上的OI患者具有COL1A1和COL1A2基因突變，尤以COL1A1基因突變?yōu)橹鳌?/p>

　　診斷與治療

　　結(jié)合臨床癥狀，進(jìn)行基因檢測(cè)和其他生化檢查、X線檢測(cè)等，對(duì)患者進(jìn)行診斷。對(duì)該病的治療主要是預(yù)防骨折，改善負(fù)重力線，增加骨骼強(qiáng)度，改善功能。