骨質(zhì)疏松癥是一類以骨量降低和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征的疾病，分為原發(fā)型、繼發(fā)性和特發(fā)型，其臨床表現(xiàn)主要為骨痛、肌無力、骨折風險性增加，給患者帶來極大的痛苦，嚴重影響患者的生命質(zhì)量。有研究顯示，2006年我國50歲以上的骨質(zhì)疏松癥患者達6 944萬人，且呈逐年上升趨勢。根據(jù)國際骨質(zhì)疏松癥基金會統(tǒng)計，美國和歐洲大約30%的絕經(jīng)后婦女有骨質(zhì)疏松癥，其中，至少有40%的女性在之后的生命里會發(fā)生一次或多次脆性骨折。
一、骨質(zhì)疏松癥檢測指標進展
骨質(zhì)疏松癥是一類以骨量降低和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征的疾病，分為原發(fā)型、繼發(fā)性和特發(fā)型，其臨床表現(xiàn)主要為骨痛、肌無力、骨折風險性增加，給患者帶來極大的痛苦，嚴重影響患者的生命質(zhì)量。有研究顯示，2006年我國50歲以上的骨質(zhì)疏松癥患者達6 944萬人，且呈逐年上升趨勢。根據(jù)國際骨質(zhì)疏松癥基金會統(tǒng)計，美國和歐洲大約30%的絕經(jīng)后婦女有骨質(zhì)疏松癥，其中，至少有40%的女性在之后的生命里會發(fā)生一次或多次脆性骨折。
制維持的動態(tài)平衡，一旦平衡被打破，將引起骨代謝疾病的發(fā)生，同時引起骨代謝生化指標的改變。目前可檢測的骨代謝的生化指標很多，按其分子作用機制大概分為骨形成指標和骨吸收指標兩類。前者指成骨細胞活動及骨形成時的代謝產(chǎn)物，后者是破骨細胞活動及骨吸收時的代謝產(chǎn)物。人在不同年齡段或發(fā)生各種骨疾病時，這些指標就會發(fā)生變化，從而反映骨代謝的動態(tài)變化，所以，通過檢測骨代謝生化指標的變化可以了解骨代謝的現(xiàn)狀。
?。ㄒ唬┡c骨形成相關的生化指標
1．骨鈣素：由成骨細胞、成牙本質(zhì)細胞和大軟骨細胞合成，與羥磷灰石結(jié)合成小分子非膠原性蛋白，沉積于骨基質(zhì)中，可以抑制異常的羥磷灰石結(jié)晶的形成。其主要功能是維持骨的正常礦化速率，反映骨細胞活動過程、骨組織轉(zhuǎn)化率和全身骨骼的代謝活動，是骨形成較特異的生化指標。血清中的骨鈣素水平較穩(wěn)定，通過檢測血清中骨鈣素水平，可以了解成骨細胞，特別是新形成的成骨細胞的活動狀態(tài)。還有研究發(fā)現(xiàn)，骨鈣素可以通過骨骼肌發(fā)揮作用，在一定程度上調(diào)節(jié)能量代謝。
2．I型前膠原氨基端前肽：前膠原轉(zhuǎn)變?yōu)槟z原纖維質(zhì)時，I型前膠原氨基端前肽可被特異蛋白酶去除，繼而形成骨基質(zhì)。它是骨形成較為特異和敏感的指標。有研究表明，絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松婦女經(jīng)
藥物治療后，血清中I型前膠原氨基端前肽的水平明顯上升，脊柱和髖部的骨密度相應增加，骨折風險亦明顯下降。Garnero通過15年研究發(fā)現(xiàn)，血清中I型前膠原氨基端前肽和I型膠原交聯(lián)羧基末端肽的水平能夠反映骨細胞和骨膜的活性，是很好的生物標志物，檢測血清中它們的含量能夠在一定程度上預示骨折風險度。
3．沉默信號調(diào)控因子1（Sirtl）蛋白：是哺乳動物沉默信息調(diào)節(jié)因子，它是第一個被發(fā)現(xiàn)的Sirtuin蛋白家族成員，與酵母菌沉默信息調(diào)節(jié)因子2( Sir2)同源性高，參與了組蛋白和非組蛋白賴氨酸殘基的脫乙?；?，通過對抑癌基因P53、叉頭蛋白家族的亞群( FOXO)、核轉(zhuǎn)錄因子-KB( NF-KB)等因子去乙?；{(diào)控細胞增殖、分化、新陳代謝等，在染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、細胞代謝以及腫瘤發(fā)病等方面發(fā)揮重要作用。目前發(fā)現(xiàn)其與骨代謝、骨量關系密切，Sirtl蛋白通過組蛋白的去乙?；揎椏梢种乒切纬?，降低成骨細胞中骨鈣素和堿性磷酸酶的表達，減少成骨細胞的增殖和分化。Cohen-Kfir等觀察Sirtl缺陷小鼠骨骼特性，發(fā)現(xiàn)Sirtl單倍體小鼠骨量、骨小梁數(shù)目、股骨體積分數(shù)、第4腰椎骨礦物質(zhì)含量顯著減少，且礦化沉積率和骨形成率明顯降低，雌性小鼠尤為突出。
4．骨源性堿性磷酸酶：來源于成骨細胞，是成骨細胞的胞外酶，為血清堿性磷酸酶的同工酶之一，廣泛分布于各組織中，是成骨組織特有的指標。骨源性堿性磷酸酶參與骨形成過程，水解磷酸酶、焦磷酸鹽，為羥磷灰石的沉積提供磷酸，促進骨鹽形成，尤其在堿性環(huán)境中較活躍，有利干成骨，是成骨細胞成熟和具有活性的標志物。已有實驗表明，在骨質(zhì)疏松早期，該指標變化幅度較大，可作為觀察骨形成變化的敏感指標。骨源性堿性磷酸酶半衰期長，穩(wěn)定性較好，被認為是能夠有效反映骨形成的代表性生化代謝指標之一。
（二）與骨吸收相關的生化指標
1．腫瘤壞死因子一a( TNF-a)是一種內(nèi)源性誘導型促炎細胞因子，它參與細胞增殖、分化、炎癥等應激反應。TNF-a刺激破骨細胞的生成已被許多研究者證實。骨髓問充質(zhì)
干細胞功能缺陷是發(fā)生絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥重要因素之一，有研究發(fā)現(xiàn)TNF-a抑制小鼠骨髓間充質(zhì)干細胞的堿性磷酸酶活力、礦化結(jié)節(jié)的形成以及堿性磷酸酶等的表達，且對骨髓間充質(zhì)于細胞的成骨抑制作用與其濃度呈正相關，甚至有學者發(fā)現(xiàn)其可通過抑制微小RNA-21( miR-21)的表達來調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細胞的成骨分化能力。Seif發(fā)現(xiàn)去除卵巢的小鼠血清鈣離子水平顯著降低、骨質(zhì)減少的同時，伴隨血清堿性磷酸酶、TNF-d水平升高，而這些變化在治療后可明顯恢復，與正常對照組水平差異無統(tǒng)計學意義。也有發(fā)現(xiàn)報道，絕經(jīng)后婦女隨著雌激素水平的下降，TNF-a水平顯著升高，并且可迅速出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，相反，當給予TNF-a抑制劑時，骨量流失會減少。
2．嘌呤受體配體門控離子通道7(punnerglc recepterp2x，ligandgated ionchannel 7．P2X7)是P2X家族受體的一員，其離子通道沒有選擇性，活性與配體有關。P2X，在多種細胞中廣泛表達，是一種敏感三磷酸腺苷( ATP)嘌呤受體，在前炎癥因子轉(zhuǎn)錄過程中起重要作用。P2X，基因敲除的小鼠對熱刺激及機械刺激敏感性降低，P2X，受體特殊拮抗劑可以
持久保護炎癥模型動物。AIP是一種重要的信號分子，在正常生理狀態(tài)下其水平較低，但在機體受損傷或疾病條件下，可短暫的增加。ATP是P2X7的天然配體，可以激活P2X，嘌呤受體，它主要在成熟的成骨細胞中表達，大量的P2X，則會造成骨骼的損傷，Kariya等通過觀察機械張力對ATP產(chǎn)生和骨形成細胞的影響發(fā)現(xiàn)，外力刺激誘導細胞外ATP釋放，通過成骨細胞內(nèi)P2X，受體，以自分泌的方式促進骨形成。
3．骨保護素是Simonet在給新生大鼠腸cDNA測序時發(fā)現(xiàn)的，其結(jié)構(gòu)與腫瘤壞夕匕因子受體和CD40有高度的相關性，是生理功能所必需的物質(zhì)。骨保護素可抑制破骨細胞活性，也被稱為骨保護蛋白或護骨素。骨保護素前體是包含401個氨基酸的糖蛋白，去除21個信號肽后，形成含380個氨基酸的成熟骨保護素蛋白。骨保護素基因敲除小鼠可以出現(xiàn)嚴重的骨質(zhì)疏松癥，骨皮質(zhì)和骨小梁均減少，而過度表達骨保護素的轉(zhuǎn)基因小鼠則出現(xiàn)嚴重的骨硬化癥?？梢?，骨保護素在骨代謝中起重要作用。
4．骨保護素( osteoprote-gerin，OPG)/核因子-KB受體活化因子配體( ligand of receptor activator of NF-KB．RANKL)／核因子-KB受體活化因子(receptor activaLor of NF-KB．RANK)信號通路與骨質(zhì)疏松的發(fā)生和治療有密切聯(lián)系。RANKL是骨保護素的配基，而RANKL的mRNA主要分布在骨骼、骨髓及淋巴中，其作用為刺激破骨細胞分化，并維持其活性。在骨組織中，多種因素可通過調(diào)節(jié)OPG/RANKL之間的比例而影響骨代謝。RANKL與RNAK結(jié)合，可導致骨吸收增強；在整個系統(tǒng)中，骨保護素是個制動器，可以結(jié)合RANKL，抑制RANKL與RANK結(jié)合，從而減低破骨細胞的活性[35：。如果RANKL過度表達或OPG異常降低，骨代謝失衡，骨吸收大于骨形成，最終會發(fā)生骨質(zhì)疏松癥。研究發(fā)現(xiàn)，RANKL過量表達的大鼠骨骼組織中出現(xiàn)骨吸收增加、骨密度減少、骨脆性增加等現(xiàn)象，類似絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥表現(xiàn)。Baqhir等發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松模型大鼠骨組織中的RANKL表達升高，治療后骨密度增加，同時RANKL降低。由此可知，RANKL的異常增加和骨質(zhì)疏松發(fā)生密切相關。劉文等檢測384例類風濕性關節(jié)炎( RA)患者外周血RANKL和OPG水平，發(fā)現(xiàn)外周血RANKL/OPG比值是RA發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的危險因素。也有研究認為雌激素對骨骼作用的發(fā)揮可能與OPG/RANKURANK信號通路有關。
二、骨質(zhì)疏松癥治療進展
治療骨質(zhì)疏松癥最主要的目的是預防骨折，這可以通過減慢或阻止骨質(zhì)流失、維持骨骼強度、減少或消除可能導致骨折的因素而實現(xiàn)。第二個目的是為了緩解由骨質(zhì)疏松癥引起的疼痛問題。骨質(zhì)疏松的治療藥物分為3類：第一類是促進骨礦化的藥物，是基礎用藥，包括鈣和活性維生素D;第二類是抑制骨吸收的藥物，包括雌激素、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、降鈣素、雙膦酸鹽；第三類是促進骨形成的藥物，如氟制劑、甲狀旁腺激素及類似物。此外還有
中成藥、運動等也對治療骨質(zhì)疏松癥有幫助。
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1．雙膦酸鹽是較早、較常見用于臨床治療骨質(zhì)疏松癥的藥物，通過對其側(cè)鏈修飾合成了多種雙膦酸鹽類藥物。但由于口服藥物對消化道的刺激性、鼻噴或注射用降鈣素的過敏性、藥物起效作用慢等因素，導致患者的依從性差，使患者停用或漏服藥物，阻礙了骨質(zhì)疏松癥的預防和治療。而新一代雙膦酸類藥物唑來膦酸是目前較為高效的抗骨吸收藥物，唑來膦酸5 mg短時間(15 min)靜脈注射，每年1次，連用3次可明顯增加骨密度。Black等進行了為期3年的研究，將1 233例已接受唑來膦酸注射3年的婦女隨機分為2組，一組繼續(xù)接受唑來膦酸治療，另一組停用唑來膦酸，發(fā)現(xiàn)后者股骨頸骨密度下降而前組穩(wěn)定不變，但兩組骨密度均高于治療前，證明唑來膦酸有利于降低骨折風險。
2．雌激素可以通過經(jīng)典雌激素受體途徑調(diào)控T淋巴細胞活化，介導免疫因子的產(chǎn)生和表達，影響成骨細胞、破骨細胞的活性和功能。此外雌激素通過降低甲狀旁腺素的骨吸收作用，刺激降鈣素分泌．促進腎臟產(chǎn)生維生素D3，維持骨質(zhì)穩(wěn)定。研究報道，雌激素減少能促進T淋巴細胞增殖的作用，激活的T細胞產(chǎn)生TNF-a增多，促進破骨細胞活化，打破骨的動態(tài)平衡。此外，用雌激素治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，在治療中可能出現(xiàn)子宮出血，增加患者患子宮肌瘤和乳腺癌的危險性，增加深靜脈血栓和肺栓塞的發(fā)生率。
（二）骨形成刺激劑
甲狀旁腺激素是甲狀旁腺合成分泌、含84個氨基酸殘基的直鏈多肽，相對分子質(zhì)量為9 500，其對骨代謝的作用包括兩個方面：一是增強破骨細胞活性，促進骨吸收，使骨鈣釋放入血；二是在破骨細胞活性增強的同時，增加成骨細胞的數(shù)目，促進成骨細胞釋放骨生長因子，促進骨形成。長期慢性作用可促進骨吸收，使骨量減少，但短期和間斷給藥能夠刺激成骨細胞，促進骨形成。Han和Wan在關于甲狀旁腺激素類似物藥物對骨密度和骨折的治療作用的研究中發(fā)現(xiàn)，椎體、髖骨骨量明顯增加，椎體骨折危險性下降。但有報道指出長期大劑量應用甲狀旁腺激素會增加大鼠患骨肉瘤的風險，對于人體是否有相似作用尚未見相關報道。
（三）新型藥物及治療方式
1．基于OPG/RANKURANK系統(tǒng)的治療研究：骨保護素通過抑制破骨細胞而治療骨質(zhì)疏松，一項隨機雙盲研究將52名絕經(jīng)后婦女隨機分為安慰劑組和觀察組，觀察組單次皮下注射骨保護素，結(jié)果表明，骨保護素可以快速有效抑制骨吸收，但同時發(fā)現(xiàn)其可以與抑癌蛋白相結(jié)合，從而減弱對癌細胞的抑制作用
2．地諾塞麥注射液( Denosumab)：又稱AMG-162，是一種針對RANKL的單克隆抗體，它與RANKL親和力高，從而抑制破骨細胞活性。McClung等觀察了皮下注射AMG-162的安全性和有效性，將412例絕經(jīng)后骨量下降婦女隨機分組觀察組和安慰劑組，觀察組皮下注射AMG-16212個月，發(fā)現(xiàn)腰椎、髖骨甚至橈骨遠端骨量增加，而骨轉(zhuǎn)化指標下降，且抑制作用對時間和劑量有一定依賴性。
3．增加運動量：也對骨質(zhì)疏松癥的治療有幫助。Burkiewicz等將112名絕經(jīng)后婦女隨機分為對照組和運動組，分別在實驗初期和1年運動訓練結(jié)束后檢測血清OPG、RANKL水平，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，運動組OPG水平明顯增加，但RANKL水平變化不顯著。值得注意的是，不同的運動方式改變骨密度有明顯的部位特異性，即受力越集中的骨骼，骨密度越高。Kaneuji等發(fā)現(xiàn)，對大鼠骨祖細胞施加持續(xù)、適當機械應力，骨祖細胞骨保護素基因表達可以增加。Hou等。應用不同振幅機械力刺激成骨細胞，發(fā)現(xiàn)成骨細胞表達骨保護素蛋白增加，RANKL蛋白表達減少；在mRNA轉(zhuǎn)錄水平，OPG的mRNA表達增強比RANKL表達降低幅度更加明顯，而增加外力強度，OPG的mRNA表達下降，而RANKL的mRNA表達沒有發(fā)生明顯變化，RANKL/OPG比例上升。因此普遍認為，適宜的中等強度應力刺激引起RANKL/OPG比值下降，有利于骨骼發(fā)展；而大強度應力刺激引起RANKL/OPG比值升高，不利于骨骼發(fā)展。治療性運動又分為
有氧運動、抗阻運動、沖擊運動、振動運動等，均可在一定程度上提高骨強度，改善平衡功能，對預防骨質(zhì)疏松和骨折有好處。
綜上所述，骨質(zhì)疏松癥是一類以骨強度降低為特點的常見代謝性疾病，并且發(fā)病率逐年上升。早期診斷、早期治療對于降低骨折風險至關重要。期待更早期、更穩(wěn)定的檢測指標出現(xiàn)，研發(fā)出更經(jīng)濟、不良反應更小的治療骨質(zhì)疏松癥的藥物，為骨質(zhì)疏松癥的診治提供新方法。
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