骨質(zhì)疏松病領(lǐng)域誰(shuí)主沉??？重磅炸彈藥物 or 雞肋？

2016-08-17 來(lái)源：健客網(wǎng)社區(qū) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：人體骨骼是動(dòng)態(tài)的不斷變化的組織，正常生理?xiàng)l件下，破骨細(xì)胞吸收骨質(zhì)，成骨細(xì)胞形成骨質(zhì)，人體破骨與成骨維持一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。

　　近日，優(yōu)時(shí)比與安進(jìn)宣布向美國(guó)FDA提交Romosozumab的生物制劑許可申請(qǐng)，該藥物是一款試驗(yàn)性單克隆抗體，在絕經(jīng)后骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的婦女中用來(lái)治療骨質(zhì)疏松癥。Romosozumab通過(guò)結(jié)合與抑制硬化蛋白（Sclerostin），減少破骨細(xì)胞活化最終實(shí)現(xiàn)降低骨吸收而發(fā)揮作用。一直以來(lái)被認(rèn)為是Denosumab的替代產(chǎn)品，而被寄予厚望。但是事實(shí)會(huì)是如此嗎？

　　骨質(zhì)疏松癥成因背景

　　人體骨骼是動(dòng)態(tài)的不斷變化的組織，正常生理?xiàng)l件下，破骨細(xì)胞吸收骨質(zhì)，成骨細(xì)胞形成骨質(zhì)，人體破骨與成骨維持一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。骨代謝調(diào)節(jié)失衡會(huì)導(dǎo)致骨丟失或骨增加，其中骨吸收過(guò)度，可引起骨質(zhì)疏松、骨轉(zhuǎn)移瘤多發(fā)性骨髓瘤等疾病。

　　RANKL/RANK/OPG信號(hào)通路在骨代謝平衡中發(fā)揮關(guān)鍵作用。成骨細(xì)胞、骨間質(zhì)細(xì)胞等骨細(xì)胞中表達(dá)， RANKL與RANK結(jié)合后，在M-CSF的輔助下，促進(jìn)破骨前體最終分化為成熟的破骨細(xì)胞。成骨細(xì)胞可大量產(chǎn)生內(nèi)源性的糖蛋白骨保護(hù)素（OPG），OPG通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RANKL，抑制RANKL介導(dǎo)的破骨細(xì)胞成熟和活化，避免骨吸收的過(guò)度進(jìn)行，從而維持骨代謝的平衡。

　　在絕經(jīng)期后婦女，由于缺少雌性激素表達(dá)，導(dǎo)致RANKL表達(dá)量上調(diào)，最終表現(xiàn)出骨質(zhì)疏松的癥狀。

　　Denosumab作用機(jī)理

　　基于此Amgen第一個(gè)用于治療絕經(jīng)期后婦女骨質(zhì)疏松癥抗體藥物Denosumab便是作用于RANKL靶點(diǎn)，通過(guò)阻斷RANKL/RANK信號(hào)通路減少破骨細(xì)胞的活化來(lái)發(fā)揮作用。

　　Denosumab市場(chǎng)潛力

　　截止目前Denosumab一共有8個(gè)上市和在研適應(yīng)癥，在2015年總銷(xiāo)售額達(dá)到27億美元，其中在腫瘤領(lǐng)域銷(xiāo)售額約14億美元。根據(jù)Denosumab的作用原理和適應(yīng)癥擴(kuò)充策略，可以推測(cè)Deno可以用于預(yù)防和治療大多數(shù)腫瘤的骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)適應(yīng)癥，毫無(wú)疑問(wèn)在這個(gè)領(lǐng)域Deno還有巨大的潛力值得挖掘。另外腫瘤之外，凡是與骨相關(guān)的疾病，尤其骨質(zhì)疏松癥，RA中骨損傷，其他易于導(dǎo)致骨質(zhì)和骨損傷的適應(yīng)癥，都在Deno的覆蓋之下，未來(lái)也值得期待。阿達(dá)木坐上“藥王”寶座，很大程度上依賴于眾多的適應(yīng)癥，而opdivo在和keytruda的競(jìng)爭(zhēng)中暫時(shí)處于上風(fēng)，除了Keytruda給自己待上精準(zhǔn)治療的緊箍咒之外，更多的適應(yīng)癥也是一個(gè)重要因素。

　　預(yù)測(cè)，到2020年Deno的銷(xiāo)售額應(yīng)該很輕松超過(guò)50億美元。

　　Romosozumab作用原理

　　正常情況下Wnt可以同LRP5/6和Frizzled結(jié)合，通過(guò)提高OPG表達(dá)量，降低RANKL表達(dá)，來(lái)維持成骨和破骨的動(dòng)態(tài)平衡。當(dāng)人體生理?xiàng)l件變化時(shí)，尤其絕經(jīng)期后婦女，雌性激素及PTH表達(dá)失衡時(shí)，會(huì)引起Sclerostin表達(dá)上調(diào)。而sclerostin的結(jié)合靶點(diǎn)即為L(zhǎng)RP，二者的結(jié)合阻斷了wnt信號(hào)通路。最終導(dǎo)致RANKL表達(dá)上調(diào)，OPG表達(dá)量下調(diào)，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

　　Romosozumab抗體通過(guò)中和sclerostin，維持了正常wnt信號(hào)通路，保持體內(nèi)有足夠的OPG去中和RANKL，維持骨穩(wěn)定?？梢钥闯觯m然Romosozumab作用于sclerostin，但是最終也是通過(guò)RANKL/RANK/OPG信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)骨密度。

　　Romosozumab會(huì)有那些潛在的問(wèn)題

　　由于RANKL表達(dá)廣泛，因此deno被詬病最多之處在于潛在的副作用。在實(shí)際應(yīng)用中，真正感染的風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有大幅的提高，而出現(xiàn)的極少數(shù)下頜骨壞死病例，仍不能確定真實(shí)的誘因。

　　由于Deno和Romo二者影響的最下游信號(hào)通路完全一致，因此，在Deno中體現(xiàn)的潛在副作用在Romo中可能仍會(huì)存在。

　　除此之外還有兩點(diǎn)必須引起大家的重視：

　　第一、需要引起重視的關(guān)鍵點(diǎn)在于OPG?，F(xiàn)在已經(jīng)確定OPG的另一個(gè)受體為T(mén)RAIL，而TRAIL和DR5結(jié)合信號(hào)通路對(duì)于清除腫瘤和防控腫瘤發(fā)生至關(guān)重要。因此在上調(diào)OPG表達(dá)量時(shí)，對(duì)TRAIL/DR5通路影響造成的后果尚未可知。在腫瘤骨轉(zhuǎn)移相關(guān)適應(yīng)癥中有多達(dá)使用空間仍值得推敲。

　　第二、在Romo使用中發(fā)現(xiàn)當(dāng)阻斷sclerostin，之后會(huì)引起DKK1表達(dá)量代償性提高，而DKK1和LPR結(jié)合通過(guò)LPR內(nèi)化，阻止wnt和LRP結(jié)合，最終通過(guò)獨(dú)斷wnt信號(hào)通路，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的產(chǎn)生。也就是說(shuō)Romo尚未上市，就已知會(huì)有耐藥性出現(xiàn)。

　　Amgen的對(duì)策

　　基于以上原因，Amgen謀劃的“第三代”骨質(zhì)疏松抗體藥物anti-DKK1/Sclbispecific antbody又浮出水面，新抗體將對(duì)DKK1和Scl一網(wǎng)打盡，阻斷可能的代償性調(diào)節(jié)WNT信號(hào)途徑。

　　千頌伊/郭曰：雖然Romo在三期臨床治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥療效顯著優(yōu)于特立帕肽。但是，在使用Romo后上調(diào)OPG，也許會(huì)極大制約在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用，把適應(yīng)癥限制在非腫瘤領(lǐng)域，這將極大壓縮Romo最終的市場(chǎng)；更重要的是，如果在治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥長(zhǎng)期用藥后，出現(xiàn)了DKK-1的大幅代償性升高，藥物將變得不可持續(xù)使用，這樣將會(huì)影響Romo的最終銷(xiāo)售份額?？傊ㄟ^(guò)上述兩點(diǎn)推測(cè)，千頌伊/郭認(rèn)為，Romo即使上市，也將僅僅作為一個(gè)過(guò)度的替代產(chǎn)品使用，不會(huì)對(duì)整個(gè)骨質(zhì)疏松癥市場(chǎng)造成大的影響，可能本身也很難邁入重磅炸彈藥物的行列。至少在近期看來(lái)，在骨相關(guān)疾病領(lǐng)域，Amgen還是要依靠Denosumab來(lái)開(kāi)疆拓土。