骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量降低、骨脆性增加、骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)性增大為特征的全身性、代謝性骨病。骨質(zhì)疏松癥的防治策略主要包括基礎(chǔ)措施及藥物治療，其中雙磷酸鹽是抗骨質(zhì)疏松治療的一線藥物。雙膦酸鹽含有P-C-P鍵，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，耐高溫，且該結(jié)構(gòu)與骨質(zhì)中的羥磷灰石呈高親和力，能在骨表面存留數(shù)月至數(shù)年（見(jiàn)圖1）。其與羥磷灰石特異性結(jié)合后能夠抑制破骨細(xì)胞的活性，從而抑制骨質(zhì)的吸收。第一代雙膦酸鹽類藥物依替膦酸于1969年在《Lancet》上首次被報(bào)道，由Bassett等學(xué)者用于治療兒童纖維發(fā)育不良，但隨后便發(fā)現(xiàn)其抑制骨吸收的作用很弱，長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致骨軟化。但經(jīng)過(guò)數(shù)十年間研究者的不斷改進(jìn)，雙膦酸鹽類藥物由第一代的依替膦酸、氯屈瞵酸，到第二代的帕米膦酸，最終發(fā)展至第三代的阿倫磷酸、唑來(lái)膦酸。2011年中國(guó)版的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南》已將第三代雙膦酸鹽類藥物推薦為抗骨質(zhì)疏松的一線用藥。

　　雙膦酸鹽進(jìn)入體內(nèi)后優(yōu)先被骨組織吸收及吸附。與破骨細(xì)胞接觸后，通過(guò)細(xì)胞吞噬作用進(jìn)入胞內(nèi)。雙膦酸鹽可通過(guò)影響破骨細(xì)胞的募集、分化及再吸收的活性，直接誘發(fā)凋亡發(fā)顛等多種途徑干預(yù)破骨細(xì)胞的骨吸收過(guò)程。大部分研究顯示，雙膦酸鹽可通過(guò)抑制甲羥戊酸通路，減少參與重要細(xì)胞功能蛋白的轉(zhuǎn)錄修飾劑異戊二烯酯類物質(zhì)的形成，最終導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性下降。此外，雙膦酸鹽還可作用于破骨細(xì)胞前體，減少破骨細(xì)胞的數(shù)量。

　　現(xiàn)已有多項(xiàng)研究證實(shí)，第三代雙膦酸鹽類藥物可有效抑制骨吸收，從而達(dá)到治療骨質(zhì)疏松癥的效果。BlackDM等的研究結(jié)果顯示：接受6年唑來(lái)膦酸治療的患者全髖骨密度升高4.3%，而接受3年唑來(lái)膦酸治療的患者全髖骨密度僅升高2.8%，且2組對(duì)比有顯著性差異，表明唑來(lái)膦酸5mg可持久提升全髖骨密度。BlackDM等較早的一項(xiàng)納入2027名患者的隨機(jī)對(duì)照研究也證實(shí)，在36個(gè)月的隨訪時(shí)間里，阿倫磷酸鈉組患者新發(fā)髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于安慰劑組的患者。Venesmaa等在對(duì)口服阿侖膦酸鈉2年預(yù)防假體周圍骨丟失的研究中發(fā)現(xiàn)治療組BMD增加5.1％~3.8％，而對(duì)照組BMD減少9.9％~17.1％。Harris等的一項(xiàng)入組2456名絕經(jīng)后婦女的隨機(jī)對(duì)照研究也得到類似的結(jié)果，即利塞膦酸組新發(fā)椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于安慰劑組。Lyles等的Meta分析結(jié)果顯示，每年注射5mg唑來(lái)膦酸可有效預(yù)防絕經(jīng)婦女發(fā)生各種骨質(zhì)疏松性骨折且不增加嚴(yán)重不良事件發(fā)生率?，F(xiàn)已有多種雙膦酸鹽類藥物可供選擇，但不同藥物的使用劑量及用法有所差異。

　　雖然雙膦酸鹽類藥物現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床，并已有大量研究證實(shí)使用雙膦酸鹽可有效治療骨質(zhì)疏松癥，但雙膦酸鹽長(zhǎng)期使用的有效性及安全性目前有待進(jìn)一步明確。此外，長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽導(dǎo)致的并發(fā)癥，如雙膦酸鹽相關(guān)性非典型骨折、下頜骨壞死等也應(yīng)得到相應(yīng)的重視。

　　雙膦酸鹽相關(guān)性非典型骨折由Odvina首先報(bào)導(dǎo)，他發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服阿侖膦酸鈉的患者在無(wú)明顯外傷誘因下可出現(xiàn)自發(fā)性股骨干骨折，且術(shù)后骨折延遲愈合甚至不愈合。此后陸續(xù)也有類似的病例報(bào)導(dǎo)出現(xiàn)。2014年瑞典學(xué)者的研究報(bào)道雙膦酸鹽相關(guān)性非典型骨折的發(fā)生率為0.11%（見(jiàn)圖3）。而在動(dòng)物模型上使用雙膦酸鹽1年，即可觀察到顯微損傷的明顯積累以及骨韌性的明顯下降，故研究者認(rèn)為在進(jìn)行長(zhǎng)期骨質(zhì)疏松治療的時(shí)候，骨量雖然會(huì)有所增加，但是很有可能在改變骨重建的同時(shí)使骨脆性增加，骨折風(fēng)險(xiǎn)加大。而非典型骨折的人群中服用雙膦酸鹽時(shí)間一般超過(guò)5年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在2010年1月對(duì)臨床醫(yī)生發(fā)布警示，對(duì)已使用雙膦酸鹽超過(guò)5年的患者，應(yīng)定期評(píng)估是否需要繼續(xù)使用雙膦酸鹽進(jìn)行治療。如出現(xiàn)股骨干骨折，應(yīng)停止使用骨吸收抑制劑。但是，2010年丹麥學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，阿侖膦酸鈉與股骨轉(zhuǎn)子下和（或）股骨干骨折絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)升高無(wú)相關(guān)性，接受9年治療與接受3個(gè)月等量治療后即終止患者的轉(zhuǎn)子下和（或）股骨干骨折風(fēng)險(xiǎn)相似。提示此類骨折應(yīng)歸咎于骨質(zhì)疏松而非阿侖膦酸鈉。

　　雙膦酸鹽相關(guān)性下頜骨壞死多見(jiàn)于使用大劑量雙膦酸鹽類藥物治療的惡性腫瘤多處轉(zhuǎn)移的腫瘤患者，而使用雙膦酸鹽的患者出現(xiàn)下頜骨壞死的發(fā)生率約為0.02%，但雙膦酸鹽相關(guān)性下頜骨壞死的機(jī)制目前尚不完全明確。2011年中國(guó)版的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南》不建議患有嚴(yán)重口腔疾病以及需要接受牙科手術(shù)者使用該類藥物。此外，2013年澳洲學(xué)者報(bào)道了一例唑來(lái)膦酸引起的罕見(jiàn)不良反應(yīng)——炎癥性眼病。

　　研究者認(rèn)為雙膦酸鹽激活γδT細(xì)胞后引起的炎癥因子的釋放可能是上述不良反應(yīng)的機(jī)制。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在大鼠單次使用唑來(lái)膦酸1月后，所有20只大鼠的雙眼均未出現(xiàn)炎癥。故唑來(lái)膦酸引起炎癥性眼病的具體機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)?？偟膩?lái)說(shuō)，雙膦酸鹽類藥物安全性較高，是治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的較為理想的選擇。但目前的問(wèn)題在于，使用雙膦酸鹽3年后，我們?cè)撊绾卫^續(xù)使用雙膦酸鹽。有研究表明，長(zhǎng)期（大于5年）使用雙膦酸鹽類藥物時(shí)，患者的BMD在使用后4~5年達(dá)到峰值，此后維持于這一水平（見(jiàn)圖4）。因此目前認(rèn)為，初次使用雙膦酸鹽類藥物3~5年后，應(yīng)對(duì)患者重新進(jìn)行評(píng)估，若T值仍小于-2.5，則建議繼續(xù)使用雙膦酸鹽，但建議減少藥物劑量或延長(zhǎng)服藥間隔。

　　筆者認(rèn)為唑來(lái)膦酸因1年僅需靜脈滴注一次，跟其他劑型的雙膦酸鹽類藥物相比，可有效提高患者的治療依從性。但與此同時(shí)，因一次性進(jìn)入人體的劑量較大，雙膦酸鹽使用前后應(yīng)注意充分水化，筆者的經(jīng)驗(yàn)是用藥前后各使用500ml5%葡萄糖注射液靜脈滴注并讓患者盡量多飲水。文獻(xiàn)報(bào)道，初次接受唑來(lái)膦酸治療的患者出現(xiàn)主要不良反應(yīng)為：流感樣癥狀(11.9%)，發(fā)熱(6.8%)，頭痛(6.2%)，但國(guó)內(nèi)的研究數(shù)據(jù)顯示國(guó)人使用唑來(lái)膦酸后出現(xiàn)發(fā)熱及全身骨痛的發(fā)生率高于國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道。我們發(fā)現(xiàn)，上述相關(guān)不良反應(yīng)可在用藥后的4天內(nèi)逐漸消失，且經(jīng)NSAID類藥物等對(duì)癥處理后均可明顯緩解。隨著治療次數(shù)的增多，發(fā)生不良反應(yīng)的幾率更低。