【精選文獻(xiàn)】?jī)和鞲性\斷與治療專家共識(shí)(2015年版)（上）！

　　流感是人類面臨的主要公共健康問題之一。在經(jīng)歷了2009年全球甲型H1N1流感疫情后，為加強(qiáng)流感臨床防治并做好相應(yīng)準(zhǔn)備工作，2011年我國(guó)衛(wèi)生部刊發(fā)了流行性感冒診斷與治療指南，但其中涉及兒童流感的內(nèi)容較少，且不集中。而兒童是流感的高發(fā)人群以及重癥病例的高危人群，因此，為進(jìn)一步提高兒童流感的診斷及治療水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組組織我國(guó)流感防治研究領(lǐng)域的病原學(xué)、流行病學(xué)、實(shí)驗(yàn)室診斷、臨床、疾病預(yù)防控制等方面的專家，在總結(jié)既往流感診療方案和臨床實(shí)踐的基礎(chǔ)上，參考國(guó)內(nèi)外最新研究成果，制定了適合我國(guó)兒科臨床使用的《兒童流感診斷與治療專家共識(shí)(2015年版)》，以提高對(duì)兒童流感的診斷防治水平，減輕流感對(duì)兒童健康及社會(huì)造成的危害。

　　1病原學(xué)及發(fā)病機(jī)制

　　1．1流感病毒病原學(xué)

　　流感病毒屬正黏病毒科(ortho．myxoviridae)，為有包膜病毒。根據(jù)病毒內(nèi)部的核蛋白(nucleocapsideprotein，NP)和基質(zhì)蛋白(matrixprotein，MP)抗原性的不同分為A(甲)、B(乙)、C(丙)3型[1]。A型流感病毒宿主范圍廣，能感染包括人及多種動(dòng)物(豬、馬、狗、禽類和海豹等)，并多次引起世界性的人流感大流行；B型流感病毒僅在人和海豹中發(fā)現(xiàn)，通常致病眭低，偶爾導(dǎo)致局部暴發(fā)，但不會(huì)引起世界性的大流行；c型流感病毒能在人和豬中分離到，但多以散發(fā)病例形式出現(xiàn)，一般不引起流行，且感染后癥狀較輕[1-2]。

　　目前已知A型流感病毒表面的血凝素蛋白(hemag．glutinin，HA)有18種亞型(HI～H18)，神經(jīng)氨酸酶蛋白(neuraminidase，NA)有11種亞型(N1～N11)，除H17N10和H18N11兩種亞型僅在蝙蝠中發(fā)現(xiàn)，其余亞型均能在鳥類中檢測(cè)到[1，3-4]。

　　HA是A型流感病毒的主要抗原之一，能與宿主細(xì)胞表面的唾液酸受體結(jié)合，介導(dǎo)病毒顆粒進(jìn)入細(xì)胞，能誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生保護(hù)性中和抗體；NA參與子代病毒從細(xì)胞表面的釋放，也是主要的抗流感藥物一神經(jīng)氨酸酶抑制劑的靶蛋白。M2蛋白(基質(zhì)蛋白2)為離子通道蛋白，參與病毒進(jìn)入細(xì)胞后的脫殼，是烷胺類藥物的靶蛋白[5]。

　　流感病毒對(duì)熱、酸、堿和紫外線均敏感，通常56℃，30min即可被滅活。病毒在pH值3．0以下或10．0以上環(huán)境時(shí)感染力很快被破壞。此外，因?yàn)榱鞲胁《就鈱佑邪ぃ蕦?duì)消毒劑和乙醚、氯仿、丙酮等有機(jī)溶劑均敏感，如75％乙醇或1％碘伏作用30min，均可以滅活流感病毒[6]。

　　1．2發(fā)病機(jī)制

　　流感病毒感染的主要靶細(xì)胞是呼吸道黏膜上皮細(xì)胞，病毒HA能與宿主細(xì)胞表面特異性的受體結(jié)合，通過吸附、穿膜、脫殼、轉(zhuǎn)錄、復(fù)制、組裝、成熟與釋放，大約8h即能完成1個(gè)復(fù)制周期，產(chǎn)生大量子代病毒顆粒舊[6](圖1)。

　　新產(chǎn)生的子代病毒顆粒通過上呼吸道黏膜擴(kuò)散并感染其他細(xì)胞，導(dǎo)致宿主細(xì)胞變性、壞死乃至脫落，造成黏膜充血、水腫和分泌物增加，從而產(chǎn)生鼻塞、流涕、咽喉疼痛、干咳以及其他上呼吸道感染癥狀。當(dāng)病毒蔓延至下呼吸道，則可引起毛細(xì)支氣管炎和間質(zhì)性肺炎。由于上皮細(xì)胞的破壞降低了宿主對(duì)細(xì)菌的抵抗力，常常繼發(fā)細(xì)菌感染，嚴(yán)重者可以引起死亡。流感病毒全身癥狀是由于部分病毒和其代謝產(chǎn)物進(jìn)入血液，造成病毒血癥所致[7]。

　　流感病毒感染誘導(dǎo)炎癥因子表達(dá)增加，造成全身炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)包括高熱、頭痛、腓腸肌及全身肌肉疼痛等癥狀。在重癥和死亡病例中，可發(fā)現(xiàn)血液中自細(xì)胞介素(IL)-6、IL一8、IL一10、IL一15、IL一1α、粒細(xì)胞集落刺激因子及腫瘤壞死因子α升高[7]。

　　2流行病學(xué)

　　2．1流感流行的歷史

　　1889年以來有詳細(xì)記載的流感大流行共有6次，分別為1889年俄羅斯流感[A(H2N2)或A(H3N2)亞型]、1918—1919年西班牙流感[A(H1N1)]，1957—1958年亞洲流感[A(H2N2)]，1968—1969年香港流感[A(H3N2)]，1977年俄羅斯流感[A(H1N1)]和2009年甲型HINI流感[A(H1N1)pam09][8]。流感病毒極易發(fā)生重組和變異，傳播迅速，每年可引起季節(jié)性流行。在學(xué)校、托幼機(jī)構(gòu)和養(yǎng)老院等人群聚集的場(chǎng)所可發(fā)生暴發(fā)流行。

　　流感在溫帶地區(qū)呈現(xiàn)每年冬春季高發(fā)的季節(jié)性，而在熱帶和亞熱帶地區(qū)尤其在亞洲，流感的季節(jié)性呈高度多樣化，既有半年或全年周期性流行，也有全年循環(huán)[9-12]。我國(guó)A型流感的年度周期性隨緯度增加而增強(qiáng)，且呈多樣化的空間模式和季節(jié)性特征(圖2)：北方(圖2藍(lán)色區(qū)域)呈冬季流行模式，每年1—2月份單一年度高峰；最南方(圖2紅色區(qū)域)每年4—6月份單一年度高峰；中間區(qū)域(圖2黃色區(qū)域)呈每年l一2月份和6—8月份的雙周期高峰。而B型流感在我國(guó)大部分地區(qū)呈單一冬季高發(fā)[13]。這為我國(guó)將來分區(qū)域確定流感疫苗免疫接種的最佳時(shí)機(jī)提供了證據(jù)。

　　2．2傳染源、傳播途徑

　　患者和隱性感染者是流感的主要傳染源，主要通過其呼吸道分泌物的飛沫傳播，也可以通過接觸傳播。常見潛伏期為l～4d(平均2d)，從潛伏期末到發(fā)病的急性期均有傳染性。一般感染者在臨床癥狀出現(xiàn)前24-48h即可排出病毒，排毒量在感染后0．5一1．0d顯著增加，在發(fā)病后24h內(nèi)達(dá)到高峰[14]。成人和較大年齡兒童一般持續(xù)排毒5d(3—8d)，患者感染不同毒株的排毒時(shí)間也會(huì)有差異。住院成人患者可在發(fā)病后持續(xù)1周或更長(zhǎng)的時(shí)問排毒，排毒量也更大[15]。低齡兒童發(fā)病時(shí)的排毒量與成人相同，但排毒時(shí)間更長(zhǎng)[16]。與成人相比，嬰幼兒病例中，長(zhǎng)期排毒很常見(1～3周)。人類免疫缺陷病毒(HIV)感染等免疫功能低下或缺陷患兒的病毒清除能力更差，排毒時(shí)間更長(zhǎng)[14-17]。兒童在流感的流行和傳播中具有重要作用，經(jīng)常將流感病毒傳給家庭成員，或作為傳染源帶入學(xué)校和社區(qū)[18-19]。

　　2．3高危人群

　　孕婦、嬰幼兒、老年人和特定慢性病患者是高危人群，其患流感后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高[20-21]。流感所致兒童死亡多見于存在基礎(chǔ)疾病患兒[22-24]，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如神經(jīng)發(fā)育異常、神經(jīng)肌肉疾病)、肺部疾病(如支氣管哮喘)、心血管疾病(如先天性心臟病)、染色體病或基因缺陷病、腫瘤、糖尿病等。但約1／3的死亡病例無基礎(chǔ)疾病，這部分兒童多<5歲，多死于起病7d內(nèi)，特別是3d內(nèi)。

　　2．4兒童流感的疾病負(fù)擔(dān)

　　人對(duì)流感病毒普遍易感，但流行季節(jié)兒童的感染率和發(fā)病率通常最高，隨年齡的增長(zhǎng)而略有下降。大量證據(jù)表明，流感是導(dǎo)致兒童就診和住院的重要原因之一。據(jù)估計(jì)，每年有10％～15％的兒童因流感感染而需就診[25-26]。門急診就診的兒童流感樣病例或急性呼吸道感染(ARI)病例中流感檢測(cè)陽性率為3．2％～25．8％[27-32]，住院兒童ARI或嚴(yán)重ARI病例中流感檢測(cè)陽性率為1．4％一35．4％[33-38]。<5歲兒童感染流感后并發(fā)重癥疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高，流感相關(guān)疾病住院率可達(dá)921／10萬人年；通常<2歲兒童的流感住院率最高[38-40]。在流感流行季節(jié)，可有超過40％的學(xué)齡前兒童及30％的學(xué)齡兒童罹患流感。流感流行還可引起大量學(xué)齡兒童缺課和父母缺勤，導(dǎo)致較高的超額死亡率(流感超額死亡率是指流行期的流感相關(guān)疾病死亡率與非流行期死亡率的差值)，并可能造成沉重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[41-43]。

　　3臨床表現(xiàn)及診斷

　　3．1臨床表現(xiàn)

　　一般健康兒童感染流感病毒可能表現(xiàn)為輕型流感，多突然起病，主要癥狀為發(fā)熱，體溫可達(dá)39～40℃，可有畏寒、寒戰(zhàn)，多伴頭痛、全身肌肉酸痛、極度乏力、食欲減退等全身癥狀，常有咳嗽、咽痛、流涕或鼻塞，少部分出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉，兒童消化道癥狀多于成人。嬰幼兒流感的臨床癥狀往往不典型。新生兒流感少見，但如患流感易合并肺炎，常有膿毒癥表現(xiàn)，如嗜睡、拒奶、呼吸暫停等。在兒童，流感病毒引起的急性喉炎、急性中耳炎、氣管炎、支氣管炎、毛細(xì)支氣管炎、肺炎較成人常見。大多數(shù)無并發(fā)癥的流感患兒癥狀在3～7d緩解，但咳嗽和體力恢復(fù)常需1—2周[7，44-45]。

　　重癥患兒病情發(fā)展迅速，多在5～7d出現(xiàn)肺炎，體溫經(jīng)常持續(xù)在39℃以上，呼吸困難，伴頑固性低氧血癥，可快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、膿毒癥、感染性休克、心力衰竭、心臟停搏、腎衰竭，甚至多器官功能障礙。其首要死亡原因是呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥。合并細(xì)菌感染增加流感病死率。常見細(xì)菌為金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌及其他鏈球菌屬細(xì)菌[22-24]。

　　3．2實(shí)驗(yàn)室檢查

　　3．2．1血常規(guī)檢查

　　白細(xì)胞總數(shù)正?；驕p少、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及比率增高。C-反應(yīng)蛋白(CRP)可正常或輕度增高。合并細(xì)菌感染時(shí)，白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞總數(shù)增多[22，46-47]。

　　3．2．2病原學(xué)和血清學(xué)檢查

　　流感的實(shí)驗(yàn)室診斷方法主要包括病毒抗原檢測(cè)、核酸檢測(cè)、血清抗體檢測(cè)和病毒分離與鑒定。病毒抗原和核酸檢測(cè)用于病例的早期、快速診斷，是臨床上主要的流感實(shí)驗(yàn)室診斷方法；血清抗體檢測(cè)主要用于回顧性診斷，當(dāng)患兒恢復(fù)期血清較急性期血清特異性抗體滴度有4倍或4倍以上升高時(shí)具有診斷價(jià)值；病毒分離是流感病例確診的金標(biāo)準(zhǔn)。

　　3．2．2．1病毒抗原檢測(cè)(快速診斷試劑檢測(cè))

　　(1)直接免疫熒光法：是目前臨床上最為常用的快速診斷方法之一。該方法使用熒光素標(biāo)記的抗流感病毒單克隆抗體檢測(cè)呼吸道上皮細(xì)胞中的病毒抗原，大約2h就能判斷結(jié)果。但該方法的檢測(cè)結(jié)果受樣本的質(zhì)量和處理過程影響較大，要求標(biāo)本中有一定量的呼吸道上皮細(xì)胞，否則會(huì)造成假陰性的結(jié)果。鼻咽吸出物標(biāo)本優(yōu)于鼻咽拭子。

　　(2)膠體金免疫層析法：該方法利用免疫層析的原理，通過抗原抗體結(jié)合，以膠體金為示蹤物呈現(xiàn)顏色反應(yīng)，從而判斷樣本中是否存在檢測(cè)的抗原或抗體。該檢測(cè)方法具有特異性強(qiáng)、操作簡(jiǎn)單、重復(fù)性好、方便快捷(一般能在10～30min獲得結(jié)果)且不需要特殊設(shè)備和儀器等優(yōu)點(diǎn)，因而非常適合臨床早期診斷和出入境等機(jī)構(gòu)的現(xiàn)場(chǎng)篩查，但是其敏感性低于實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(RealtimeRT—PCR)[48]，該檢測(cè)方法的結(jié)果僅能作為初步參考。

　　(3)病毒抗原檢測(cè)結(jié)果判定：陽性結(jié)果具有診斷價(jià)值，陰性結(jié)果不能完全除外流感，可能與標(biāo)本采集時(shí)間較晚(病程>1周)和標(biāo)本質(zhì)量有關(guān)。

　　3．2．2．2病毒核酸檢測(cè)

　　(1)RealtimeRT—PCR：該方法是在聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)體系中加入帶有熒光基團(tuán)的染料或者探針，利用熒光信號(hào)積累實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)整個(gè)PCR擴(kuò)增進(jìn)程，對(duì)未知模板進(jìn)行定性或定量分析的方法?？梢钥焖贆z測(cè)呼吸道標(biāo)本(咽拭子、鼻拭子、鼻咽或氣管抽取物、支氣管肺泡灌洗液等)中的流感病毒核酸。該檢測(cè)方法靈敏度和特異性均高于其他檢測(cè)方法，2～3h即可快速鑒定流感病毒型別和亞型[49]。

　　(2)環(huán)介導(dǎo)反轉(zhuǎn)錄等溫?cái)U(kuò)增技術(shù)(reversetranscrip—tion—loop—mediatedisothermalamplification，RT—LAMP)：該檢測(cè)方法是基于等溫?cái)U(kuò)增原理，能快速檢測(cè)病毒及其他病原體。具有特異性強(qiáng)、靈敏度高(檢出限可達(dá)10個(gè)核酸拷貝)、操作簡(jiǎn)單快速(整個(gè)反應(yīng)過程只需1．5～2．5h)、結(jié)果易觀察、無需特殊儀器等特點(diǎn)，目前主要用于流感的現(xiàn)場(chǎng)快速檢測(cè)[50]。

　　(3)病毒核酸檢測(cè)結(jié)果判定：陽性結(jié)果具有診斷價(jià)值，陰性結(jié)果不完全除外流感，但要注意是否存在標(biāo)本采集時(shí)問較晚(病程>1周)和標(biāo)本質(zhì)量有關(guān)。

　　3．2．3病毒分離

　　有雞胚和傳代細(xì)胞培養(yǎng)2種流感病毒分離方法。該方法是流感病毒鑒定的金標(biāo)準(zhǔn)，但靈敏度相對(duì)其他檢測(cè)方法低，而且受患兒病程影響較大，對(duì)實(shí)驗(yàn)室條件和實(shí)驗(yàn)人員的技術(shù)要求高，培養(yǎng)需要較長(zhǎng)的時(shí)間，因此臨床上很少用于流感快速診斷[6]。

　　結(jié)果判定：陽性結(jié)果具有診斷價(jià)值，陰性結(jié)果不能除外流感。

　　3．2．4血清學(xué)診斷

　　血清免疫學(xué)方法用于檢測(cè)血清中的抗流感病毒抗體，其中最常用的方法為紅細(xì)胞凝集抑制實(shí)驗(yàn)(hemagglutinationInhibition，HI)，該方法簡(jiǎn)便、易行、結(jié)果可信，但需要用受體破壞酶(receptordestroyingenzyme，RDE)對(duì)血清進(jìn)行16～18h處理。微量中和法(microneutralization，MN)是目前WHO流感監(jiān)測(cè)中推薦使用的標(biāo)準(zhǔn)方法之一，尤其經(jīng)過優(yōu)化的MN方法，可以在24h內(nèi)對(duì)病例血清中抗體進(jìn)行檢測(cè)。

　　結(jié)果判定：血清學(xué)檢測(cè)需要恢復(fù)期較急性期血清IgG抗體效價(jià)4倍或4倍以上增高才有診斷意義，單份血清IgM陽性一般不能用作實(shí)驗(yàn)室確診標(biāo)準(zhǔn)。

　　3．3診斷標(biāo)準(zhǔn)

　　3．3．1流感樣病例

　　發(fā)熱(腋下體溫I>38℃)，伴咳嗽或咽痛之一，缺乏實(shí)驗(yàn)室確定診斷為某種疾病的依據(jù)[51]。

　　3．3．2疑似流感病例

　　在流感流行季節(jié)，符合下列情況之一者，考慮疑似流感病例[7]。

　　(1)發(fā)熱伴急性呼吸道癥狀和／或體征(嬰幼兒和兒童可只出現(xiàn)發(fā)熱，不伴其他癥狀和體征)。

　　(2)發(fā)熱伴基礎(chǔ)肺疾病加重。

　　(3)住院患兒在疾病恢復(fù)期間又出現(xiàn)發(fā)熱，伴或不伴呼吸道癥狀。在全年任何時(shí)候，出現(xiàn)發(fā)熱伴呼吸道癥狀，并且發(fā)病前7d與流感確診病例有密切接觸者，應(yīng)高度懷疑為流感患兒，需及時(shí)安排流感病原學(xué)檢查。

　　3．3．3確診流感病例

　　符合上述疑似流感病例診斷標(biāo)準(zhǔn)，有以下1項(xiàng)或1項(xiàng)以上實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)陽性者，可以確診流感[7]。

　　(1)流感病毒核酸檢測(cè)陽性(可采用RealtimeRT—PCR或RT—PCR方法)。

　　(2)流感病毒快速抗原檢測(cè)陽性，結(jié)合流行病學(xué)史判斷。

　　(3)流感病毒分離培養(yǎng)陽性。

　　(4)恢復(fù)期較急性期血清抗流感病毒特異性IgG抗體水平呈4倍或4倍以上升高。

　　3．3．4重癥流感判斷標(biāo)準(zhǔn)[7，47]

　　流感病例出現(xiàn)下列1項(xiàng)或1項(xiàng)以上情況者為重癥流感病例。

　　(1)神志改變：反應(yīng)遲鈍、嗜睡、煩躁、驚厥等。

　　(2)呼吸困難和(或)呼吸頻率增快：5歲以上兒童>30次／min；1—5歲>40次／min；2～12月齡>50次／min；新生兒～2月齡>60次／min。

　　(3)嚴(yán)重嘔吐、腹瀉，出現(xiàn)脫水表現(xiàn)。

　　(4)少尿：兒童尿量<0．8mL／(kg·h)，或每Et尿量嬰幼兒<200mL／m2，學(xué)齡前兒童<300mL，／m2，學(xué)齡兒童<400mL／m2，14歲以上兒童<17mL／h；或出現(xiàn)急性腎衰竭。

　　(5)動(dòng)脈血壓<90／60mmHg(1mmHg=0．133kPa)，脈壓差<20mmHg。

　　(6)動(dòng)脈血氧分壓[pa(O2)]<60mmHg或氧合指數(shù)[pa(O2)／Fi02]<300。

　　(7)胸片顯示雙側(cè)或多肺葉浸潤(rùn)影，或人院48h內(nèi)肺部浸潤(rùn)影擴(kuò)大／>50％。

　　(8)肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK．MB)等酶水平迅速增高。

　　(9)原有基礎(chǔ)疾病明顯加重，出現(xiàn)臟器功能不全或衰竭。

　　3．4鑒別診斷

　　(1)普通感冒：普通感冒是最常見的急性呼吸道感染性疾病，與流感的鑒別見表1。

　　(2)重癥流感病例引起的肺炎需要與細(xì)菌性肺炎、傳染性非典型肺炎(SARS)、衣原體肺炎、肺炎支原體肺炎、軍團(tuán)菌肺炎、肺結(jié)核鑒別。

　　(3)急性心肌炎、腦膜炎、腦炎等疾?。涸缙诎Y狀與流感相似，需要仔細(xì)詢問病史，包括胸悶、心悸、氣短、頭痛、頭暈；并且需要仔細(xì)體格檢查，必要時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的輔助檢查。

　　4并發(fā)癥

　　流感患兒發(fā)生并發(fā)癥的高危因素包括：年齡<2歲、長(zhǎng)期接受阿司匹林治療、病態(tài)肥胖(即體質(zhì)量指數(shù)≥40)以及患慢性呼吸、心臟、腎臟、肝臟、血液、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和免疫缺陷病患兒[52-54]。兒童流感的并發(fā)癥有急性支氣管炎、肺炎、心肌炎、腦病、腦炎和肌炎等[55-57]。流感危重和死亡病例多發(fā)生于有慢性基礎(chǔ)疾病人群，特別是<5歲的兒童，尤其是<1歲的嬰兒。重癥患兒可出現(xiàn)多臟器衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血，甚至死亡[58]。

　　4．1肺炎

　　甲型H1N1流感重癥病例中，約有2／3的重癥病例出現(xiàn)肺炎，可雙肺同時(shí)受累，且多為間質(zhì)浸潤(rùn)及大葉實(shí)變同時(shí)存在，個(gè)別可發(fā)展為ARDS[59-61]。在HlN1病毒感染的死亡病例中，組織病理學(xué)檢查結(jié)果表現(xiàn)為壞死性支氣管炎、彌漫性肺泡損傷，肺泡出血和透明膜形成[62]。甲型H1N1死亡病例肺部尸檢中發(fā)現(xiàn)約29％的患兒存在混合感染，病原以肺炎鏈球菌最多，也可見到耐甲氧西林金黃色葡萄球菌及流感嗜血桿菌等[63]。

　　4．2心肌炎與心肌損害

　　H1N1重癥流感病例有合并心肌炎、心包炎等報(bào)道，多發(fā)生于患有心臟基礎(chǔ)疾病的患兒[63]。流感患兒出現(xiàn)心肌酶升高的比例占62％，且以天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、CK、乳酸脫氫酶(LDH)升高為主，部分患兒可有CK—MB的升高[64]。

　　4．3肝臟功能損害

　　流感可合并肝臟損害，多表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶異常，繼發(fā)性硬化性膽管炎是較為少見的并發(fā)癥[65]。

　　4．4肌肉損害

　　肌炎和橫紋肌溶解癥是季節(jié)性流感的并發(fā)癥。兒童良|生肌炎臨床表現(xiàn)為一過性肌痛，常可自限，但并不常見[66]；橫紋肌溶解癥更為少見[67]，肌肉病理結(jié)果提示存在肌肉纖維壞死。肌炎一般不需特殊治療，但應(yīng)注意觀察尿色與尿量，監(jiān)測(cè)腎功能。橫紋肌溶解癥患兒需要早期發(fā)現(xiàn)，盡早進(jìn)行透析治療[68-69]。

　　4．5腎臟損害

　　腎臟并發(fā)癥不多見，重癥病例可出現(xiàn)肌酐水平增高，甚至溶血尿毒綜合征、急性腎小球腎炎、急性腎衰竭與Goodpasture綜合征等[70-71]。治療以對(duì)癥、透析等為主[72-73]。

　　4．6中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害

　　重癥病例可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累，表現(xiàn)為腦炎、腦膜炎、感染后腦病、Reye綜合征、吉蘭-巴雷綜合征、急性脊髓炎等[24]。長(zhǎng)期服用阿司匹林者有可能在感染流感病毒后發(fā)生Reye綜合癥[74]。

　　4．7其他并發(fā)癥

　　流感病毒感染后可引起免疫功能紊亂，尤以CD4比例下降明顯，還可能出現(xiàn)低鉀血癥等電解質(zhì)紊亂[75]。

　　5治療

　　5．1治療原則

　　臨床評(píng)估患兒的一般狀況、疾病的嚴(yán)重程度、癥狀起始時(shí)間及當(dāng)?shù)亓鞲辛餍袪顩r等，以確定治療方案。在發(fā)病48h內(nèi)盡早開始抗流感病毒藥物治療[76]，合理使用對(duì)癥治療藥物，避免盲目或不恰當(dāng)使用抗生素。

　　5．2抗流感病毒藥物

　　5．2．1神經(jīng)氨酸酶抑制劑

　　5．2．1．1作用機(jī)制

　　選擇性抑制流感病毒表面神經(jīng)氨酸酶的活性，阻止病毒由被感染細(xì)胞釋放和入侵鄰近細(xì)胞，阻止子代病毒顆粒在人體細(xì)胞的復(fù)制和釋放，對(duì)甲、乙型流感均具活性。

　　5．2．1．2種類

　　包括奧司他韋、扎那米韋、靜脈使用的帕那米韋。目前我國(guó)批準(zhǔn)上市并在臨床上主要使用的是口服奧司他韋、吸人扎那米韋和帕拉米韋氯化鈉注射液。

　　奧司他韋有2種劑型，顆粒劑(規(guī)格有15mg和25mg)和膠囊型(75mg)。美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)已批準(zhǔn)奧司他韋用于1歲及以上兒童的治療和預(yù)防，年齡>14d新生兒僅用于治療。最佳給藥時(shí)間是流感癥狀出現(xiàn)48h內(nèi)，癥狀出現(xiàn)96h后給藥也有療效，兒童使用奧司他韋是安全的。帕拉米韋氯化鈉注射液已在我國(guó)批準(zhǔn)上市，規(guī)格是300mg／100mL，主要用于甲型和乙型流感的治療。通常情況下兒童可以采用帕拉米韋10mg／kg，1次／d，30min以上單次靜脈滴注，也可以根據(jù)病情，采用連日重復(fù)給藥，不超過5d，單次給藥量的上限為600mg[77-78]。

　　5．2．1．3應(yīng)用指征

　　(1)推薦使用[7]：①凡實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)確認(rèn)或高度懷疑流感，且有發(fā)生并發(fā)癥高危因素的患兒，不論基礎(chǔ)疾病、流感疫苗免疫狀態(tài)及流感病情嚴(yán)重程度，都應(yīng)當(dāng)在發(fā)病48h內(nèi)給予治療。②實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)或高度懷疑流感的住院患兒，不論基礎(chǔ)疾病、流感疫苗免疫狀態(tài)，如果發(fā)病48h后標(biāo)本流感病毒檢測(cè)陽性，亦推薦應(yīng)用抗病毒藥物治療。

　　(2)考慮使用[7]：①臨床懷疑流感存在并發(fā)癥高危因素、發(fā)病>48h病情無改善和48h后標(biāo)本檢測(cè)陽性的流感門診患兒。②臨床高度懷疑或?qū)嶒?yàn)室確認(rèn)流感、無并發(fā)癥危險(xiǎn)因素、發(fā)病<48h就診，但希望縮短病程并進(jìn)而減低可能出現(xiàn)并發(fā)癥的危險(xiǎn)性，或者與流感高危高?；颊哂忻芮薪佑|史的門診患兒，可以考慮使用抗病毒藥物治療。其中癥狀顯著且持續(xù)>48h的患兒也可以從抗病毒治療中獲益。

　　5．2．1．4推薦劑量和用法見表2。

　　奧司他韋在早產(chǎn)兒使用劑量要低于足月兒，胎齡<38周嬰兒，劑量1．0mg／(kg·次)，2次／d；胎齡38～40周嬰兒，1．5mg／(kg·次)，2次／d；>40周胎齡，3．0mg／(kg·次)，2次／d，對(duì)于極早產(chǎn)兒(<28周胎齡)，應(yīng)當(dāng)咨詢兒科專業(yè)醫(yī)師，但其在早產(chǎn)兒中的安全性和療效尚無前瞻性研究評(píng)價(jià)[79-80]。

　　5．2．1．5不良反應(yīng)奧司他韋不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀、咳嗽、支氣管炎，疲勞及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(頭痛、失眠、眩暈)，曾有抽搐和精神障礙的報(bào)道，但不能確定與藥物的因果關(guān)系[7]。

　　扎那米韋為粉霧吸入劑，不良反應(yīng)較少，主要為鼻部癥狀；偶可引起支氣管痙攣和過敏反應(yīng)，對(duì)有支氣管哮喘等基礎(chǔ)疾病的患兒要慎重使用。

　　帕拉米韋常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、腹瀉和嘔吐。

　　5．2．2M2離子通道阻滯劑

　　M2離子通道阻滯劑能阻斷流感病毒M2蛋白的離子通道，從而抑制病毒復(fù)制，但僅對(duì)甲型流感病毒有抑制作用，包括金剛烷胺和金剛乙胺2個(gè)品種。不良反應(yīng)主要見于神經(jīng)系統(tǒng)，有神經(jīng)質(zhì)、焦慮、注意力不集中和輕度頭痛等。不建議單獨(dú)應(yīng)用金剛烷胺和金剛乙胺治療及預(yù)防甲型流感病毒感染[81]。

　　5．2．3耐藥及臨床用藥選擇

　　流感病毒隨著季節(jié)變換很容易產(chǎn)生耐藥毒株。目前我國(guó)和全球的監(jiān)測(cè)資料均表明幾乎100％的季節(jié)性甲型流感病毒(H1N1、H3N2)對(duì)烷胺類藥物耐藥；季節(jié)性甲型流感病毒(H3N2)、2009年甲型H1N1流感病毒對(duì)奧司他韋和扎那米韋仍然敏感[82-84]。國(guó)外研究報(bào)道有1．2％的H1N1流感毒株對(duì)奧司他韋耐藥，但對(duì)扎那米韋仍保持敏感性[79]，提示神經(jīng)氨酸酶抑制劑仍適用于近期流感的治療和預(yù)防。對(duì)奧司他韋治療無反應(yīng)或者曾使用奧司他韋預(yù)防流感無效的患兒，可考慮使用扎那米韋替代奧司他韋抗病毒治療[85]。

　　5．3重癥病例的治療

　　治療原則：積極治療原發(fā)病，防治并發(fā)癥，并進(jìn)行有效的器官功能支持。

　　5．3．1呼吸支持

　　氧療，無創(chuàng)通氣或機(jī)械通氣。

　　5．3．2循環(huán)支持

　　重視早期液體復(fù)蘇。一旦臨床診斷感染性休克，應(yīng)盡快積極液體復(fù)蘇。應(yīng)用血管活性藥物及正性肌力藥物。

　　5．3．3腎臟支持

　　合并急性腎衰竭的ARDS患兒可采用持續(xù)的靜脈一靜脈血液濾過或問斷血液透析治療。腎臟替代治療有助于合并急性腎功能不全的ARDS患兒的液體管理。

　　5．3．4其他支持治療

　　重視營(yíng)養(yǎng)支持，注意預(yù)防和治療胃腸功能衰竭。糾正內(nèi)環(huán)境紊亂，尤其是電解質(zhì)紊亂及代謝性酸中毒。出現(xiàn)其他臟器功能損害時(shí)，給予相應(yīng)支持治療。

　　5．3．5糖皮質(zhì)激素治療目前糖皮質(zhì)激素治療重癥流感患兒尚無循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。流感病毒感染的患兒，全身使用大劑量激素會(huì)帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如繼發(fā)感染和增加病毒的復(fù)制。因此，僅在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定時(shí)使用，對(duì)感染性休克需要血管加壓藥治療的患兒可以考慮使用小劑量激素[7]。一般使用甲潑尼龍1～2mg／(kg·d)；或氫化可的松5～10mg／(kg·d)靜脈滴注。