中國擁有世界20%的人口，卻同時也有全球一半的肝癌患者！肝癌，已成為具有我國特色的癌種之一，這其中最主要的原因，即為乙肝病毒（HBV）感染！與此同時，因HBV感染而導(dǎo)致的肝硬化，同樣也是因HBV感染而死亡的主要疾??！基于此，HBV治療藥物亟待開發(fā)！但現(xiàn)實中涼涼的卻是，國外那些大型跨國制藥公司并不以此為研發(fā)熱點...我們自己的問題，也許終將由我們自己解決！

1、HBV流行病學(xué)基礎(chǔ)

2010年，全球HBV感染致78.6萬人死亡，其中34.1萬人死于肝癌（發(fā)達(dá)國家約1/4的肝癌源于HBV；發(fā)展中國家比例為60%；我國比例近于90%！）、31.2萬人死于肝硬化。

2015年全球HBV感染人數(shù)近于2.57億，約89萬人口因HBV感染而死亡；我國受其影響非常嚴(yán)重，國內(nèi)乙肝病毒感染者約9000萬。

2、HBV病毒基礎(chǔ)

HBV的病毒結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)奠定了難以治愈的基調(diào)，即~“小”且難以被徹底清除！

HBV是一種DNA病毒，病毒顆粒(也稱Dane顆粒)直徑約42nm，包括外殼和核心兩部分；外殼由脂質(zhì)雙層和蛋白質(zhì)組成的囊膜。脂質(zhì)雙層內(nèi)含有S、前S1和前S2抗原，它們又共同構(gòu)成了外殼上的大、中、小3種蛋白形式，統(tǒng)稱為HBV表面抗原(HbsAg)。

HBV核心顆粒直徑約為28nm，核心顆粒的表面是病毒的衣殼，由HBV的核心抗原(HBcAg)組成。

HBV的基因組(HBV-DNA)位于核心顆粒中心部位，由雙鏈不完全環(huán)形結(jié)構(gòu)的DNA組成，約含3.2k個核苷酸。HBV-DNA兩個鏈的長度不同，其中較長的為負(fù)鏈，長度恒定，5'端與DNA聚合酶相連；較短的鏈為正鏈，長度可變，5'端含有寡核糖核苷酸。

3、HBV復(fù)制機(jī)制基礎(chǔ)

目前，公認(rèn)的HBV復(fù)制機(jī)制如下：病毒首先利用其表面有關(guān)蛋白與肝細(xì)胞受體結(jié)合并進(jìn)入細(xì)胞，脫去衣殼，病毒DNA進(jìn)入肝細(xì)胞核；此過程中，前S1蛋白被認(rèn)為是關(guān)鍵蛋白。

進(jìn)入細(xì)胞核的正鏈DNA在DNA聚合酶的作用下，以負(fù)鏈為模版，延長修補(bǔ)成完整狀態(tài)并形成共價閉環(huán)雙股DNA(cccDNA，高度穩(wěn)定/可長期存在于肝細(xì)胞內(nèi))。

在細(xì)胞RNA聚合酶的催化下，cccDNA以負(fù)鏈DNA為模板轉(zhuǎn)錄成3個短的信使RNA和1個長的前基因組RNA。除編碼合成核心抗原、e抗原、DNA聚合酶和3種表面抗原外，前基因組RNA還具有一個重要功能，即作為病毒逆轉(zhuǎn)錄復(fù)制的模板。前基因組RNA和DNA聚合酶被核心抗原多肽二聚體包裹形成未成熟的核殼體，在DNA聚合酶的作用下，以前基因組RNA為模版，逆轉(zhuǎn)錄為負(fù)鏈DNA，然后再以負(fù)鏈DNA為模板合成正鏈DNA。最后含有雙鏈DNA的核心顆粒在細(xì)胞漿中裹上外衣殼，成為成熟的病毒體，從肝細(xì)胞漿釋放至肝細(xì)胞外。

4、HBV藥物治療策略

目前國際乙肝病毒專業(yè)管理部門推薦的第三代乙肝一線治療藥物為PEG-IFN-α2a、恩替卡韋和替諾福韋酯。

干擾素抗病毒具有廣譜性，但它對細(xì)胞抗病毒作用是間接的，而且是非特異性的。干擾素通過抗病毒蛋白質(zhì)來抑制病毒蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抑制病毒增殖的作用，而對病毒本身沒有直接抑制或殺滅作用。干擾素治療效果持久并且有較高的病毒表面抗原清除率，但其應(yīng)答率低且副作用大，例如有流行性感冒癥狀出現(xiàn)、易疲勞、嗜中性白血球減少癥、血小板減少癥和精神不振。

核苷類似物，在病毒復(fù)制的過程中競爭性地結(jié)合在DNA上，且由于缺少一個羥基，核苷類似物不可能與下一個核苷酸形成共價鍵，從而使鏈合成終止。缺點是療程漫長，需要終身治療，因為核苷類似物是在胞質(zhì)環(huán)境中抑制乙肝病毒復(fù)制，對核內(nèi)cccDNA沒有影響。另一方面乙肝病毒聚合酶在病毒復(fù)制時有錯誤傾向，長期服用此類藥物易積累耐藥抗性，副作用也相應(yīng)增加，并且一旦停止給藥，病毒容易反彈。