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慢性乙型肝炎母嬰傳播的影響因素新進(jìn)展

2018-08-23 來(lái)源：小貝殼shell  標(biāo)簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要：大量研究表明，孕婦HBV高病毒載量和e抗原陽(yáng)性是嬰兒免疫失敗的重要因素。孕晚期降低母親病毒載量如抗病毒治療可降低母嬰傳播率。然而何時(shí)選用何種藥物對(duì)孕婦進(jìn)行抗病毒治療仍是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

全球約有20億人感染HBV，其中約2.4億為慢性乙型肝炎感染者，這些慢性感染者有20%～30%死于肝硬化和肝細(xì)胞癌。而HBV傳播的主要途徑是母嬰傳播，HBV母嬰傳播尚無(wú)明確的定義。HBV感染潛伏期較長(zhǎng)，出生時(shí)新生兒外周血中HBsAg和HBeAg為陰性，不能排除母嬰傳播；而HBsAg、HBeAg以及相關(guān)抗體可通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，新生兒出生時(shí)外周血中HBsAg和HBeAg為陽(yáng)性也不能判為母嬰傳播。大部分研究把嬰兒7～12個(gè)月時(shí)HBsAg陽(yáng)性判定為HBV母嬰傳播。在圍產(chǎn)期感染HBV者有90%發(fā)展成慢性感染。為減少HBV的母嬰傳播，對(duì)母親HBsAg陽(yáng)性的新生兒進(jìn)行聯(lián)合免疫（HBIG+乙肝疫苗），母嬰阻斷成功率可達(dá)90%～95%，但對(duì)于高病毒載量（HBVDNA＞1×107IU/ml）的母親，在聯(lián)合免疫的情況下，仍有8%～32%的嬰兒在圍生期感染HBV。大量研究表明，孕婦HBV高病毒載量和e抗原陽(yáng)性是嬰兒免疫失敗的重要因素。孕晚期降低母親病毒載量如抗病毒治療可降低母嬰傳播率。然而何時(shí)選用何種藥物對(duì)孕婦進(jìn)行抗病毒治療仍是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

 
HBV母嬰傳播的模式
 
1.宮內(nèi)傳播：由于研究病例數(shù)、檢測(cè)方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同，新生兒HBV宮內(nèi)感染率的報(bào)道從5%～45%不等。而HBV宮內(nèi)感染的機(jī)制尚不明確。孕期母親的血液由于胎盤(pán)收縮可以通過(guò)胎盤(pán)滲漏到胎兒血液循環(huán)引起胎兒宮內(nèi)感染，另外，HBV可感染胎盤(pán)細(xì)胞，從而進(jìn)入胎兒血液循環(huán)。最近的一些研究表明感染了HBV的母血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）能進(jìn)入胎兒血液循環(huán)而引起宮內(nèi)感染，HBV可以感染PBMC并在其中復(fù)制，并能釋放病毒顆粒。母親PBMCsHBVDNA和（或）HBsAg陽(yáng)性，即使血清HBVDNA低于檢測(cè)下限和HBsAg陰性，其新生兒也可能發(fā)生HBV感染，甚至發(fā)生急性肝炎。一些HBV感染的新生兒僅僅PBMCsHBVDNA陽(yáng)性。這些結(jié)果表明，母親PBMC細(xì)胞在HBV母嬰宮內(nèi)感染中起到重要作用。對(duì)于宮內(nèi)感染發(fā)生時(shí)期尚有爭(zhēng)議，之前研究表明HBV宮內(nèi)感染發(fā)生在妊娠晚期；而Shao等在對(duì)HBsAg陽(yáng)性的母親孕中期流產(chǎn)的流產(chǎn)兒外周血血清及PBMC細(xì)胞檢測(cè)到HBVDNA和HBsAg，表明宮內(nèi)感染可發(fā)生在妊娠中期，而在妊娠晚期宮內(nèi)感染機(jī)率顯著增加。更有研究顯示孕早期即能發(fā)生HBV母嬰傳播，HBV能感染卵母細(xì)胞并在其中復(fù)制，而這些卵母細(xì)胞能受精成功并分化成胚胎，HBV能在胚胎復(fù)制從而引起母嬰傳播，這種傳播與母親病毒載量無(wú)關(guān)。目前，由于對(duì)妊娠早、中期胎兒血液樣本的收集十分困難，所以對(duì)早中期宮內(nèi)感染的研究甚少。為指導(dǎo)妊娠期HBV母嬰阻斷抗病毒治療時(shí)機(jī)，降低HBV宮內(nèi)感染率，臨床應(yīng)對(duì)HBV宮內(nèi)感染特別是對(duì)妊娠早、中期宮內(nèi)感染進(jìn)行更多研究。
 
2.產(chǎn)時(shí)傳播：產(chǎn)時(shí)傳播是HBV母嬰傳播的最主要傳播模式。傳播的機(jī)制可能包括子宮收縮時(shí)母親血液進(jìn)入胎兒血液，羊膜破裂后胎兒黏膜直接接觸母親陰道分泌物或血液。90%的母親HBsAg陽(yáng)性新生兒胃液中能檢測(cè)到HBsAg。但出生后給新生兒肌注HBIG和乙肝疫苗能阻止母親HBsAg陽(yáng)性的新生兒發(fā)生產(chǎn)時(shí)傳播。
 
3.產(chǎn)后傳播：母親HBeAg陽(yáng)性而出生時(shí)未發(fā)生感染的新生兒在隨后的6個(gè)月有34%會(huì)感染HBV。產(chǎn)后傳播主要是由于母親與嬰兒直接的親密接觸引起。母乳喂養(yǎng)時(shí)嬰兒通過(guò)吸取乳汁中的HBV及破損皮膚的血液是引起產(chǎn)后感染的主要原因。但對(duì)進(jìn)行了預(yù)防接種的嬰兒母乳喂養(yǎng)不會(huì)增加母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)。
 
HBV母嬰傳播的影響因素
 
1.母親HBeAg狀態(tài)：眾所周知，HBeAg陽(yáng)性是HBV母嬰傳播的一個(gè)危險(xiǎn)因素。HBeAg具有免疫調(diào)節(jié)功能，臨床上HBeAg陽(yáng)性提示病毒復(fù)制；母親的HBeAg可通過(guò)胎盤(pán)傳遞給胎兒，干擾胎兒T細(xì)胞功能，導(dǎo)致胎兒T細(xì)胞對(duì)HBV免疫耐受，增加母嬰傳播的危險(xiǎn)性。對(duì)于HBeAg滴度與宮內(nèi)感染之間的關(guān)系，暫無(wú)相關(guān)研究。研究表明，HBeAg量化檢測(cè)已作為PegIFN療效評(píng)估的一項(xiàng)生化標(biāo)志物。血清HBeAg滴度與血清HBVDNA載量呈正相關(guān)，發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者與未發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者相比，治療后HBVDNA載量更低，發(fā)生表面抗原血清轉(zhuǎn)換的幾率更大。HBeAg滴度與宮內(nèi)感染率是否存在相關(guān)性，能否作為宮內(nèi)感染高風(fēng)險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)指標(biāo)，臨床應(yīng)進(jìn)行相關(guān)方面的研究。
 
2.母親HBVDNA水平：現(xiàn)研究認(rèn)為母親HBVDNA水平是影響HBV母嬰傳播最主要的因素之一。在對(duì)HBsAg陽(yáng)性孕婦進(jìn)行的大規(guī)模巢式病例對(duì)照研究表示，HBeAg陽(yáng)性母親的高水平HBVDNA（≥1.4ng/ml）與嬰兒的持續(xù)感染有關(guān)（oddsratio[OR]=147）。Wiseman等在對(duì)母親HBsAg陽(yáng)性的138名嬰兒的研究結(jié)果顯示母親高HBVDNA水平的嬰兒有9%免疫失?。恢档米⒁獾氖?，免疫失敗只發(fā)生在HBVDNA≥108IU/ml的HBeAg陽(yáng)性的母親。Zou等[35]對(duì)不同HBVDNA水平的孕婦研究結(jié)果顯示，當(dāng)把母親HBVDNA水平分成HBVDNA＜6×108/ml、（6～6.99）×108/ml、（7～7.99）×108/ml和≥8×108/ml時(shí)，相應(yīng)的聯(lián)合免疫失敗率分別為0%、3.2%、6.7%和7.6%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。指南推薦HBVDNA＜106IU/ml孕婦可不行抗病毒治療；HBVDNA≥106IU/ml在充分告知風(fēng)險(xiǎn)等情況下，行抗病毒治療。這些研究表明，孕婦高病毒載量增加HBV母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)，HBVDNA是否大于106IU/ml作為宮內(nèi)感染率高低的一個(gè)生化指標(biāo)。
 
3.母親HBsAg水平：定量HBsAg（qHBsAg）預(yù)測(cè)HBV母嬰傳播研究甚少。Samadi等[36]在對(duì)99例HBsAg陽(yáng)性孕婦的研究表明雖然在HBeAg陰性孕婦中qHBsAg與HBVDNA無(wú)相關(guān)性（r=0.17、P=0.06），但在HBeAg陽(yáng)性孕婦中有顯著相關(guān)性（r=0.79、P＜0.05）。Wen等在526對(duì)母親HBsAg陽(yáng)性的母嬰研究中表明，qHBsAg對(duì)預(yù)測(cè)HBV母嬰傳播水平與HBVDNA相當(dāng)，并建議當(dāng)母親qHBsAg≥（4～4.5）log10IU/ml時(shí)應(yīng)行母嬰阻斷。qHBsAg與HBVDNA比較檢測(cè)成本更低，在更多研究論證后，提示在經(jīng)濟(jì)落后的地區(qū)，qHBsAg能作為指導(dǎo)HBsAg孕婦孕期抗病毒治療降低母嬰傳播率的一個(gè)指標(biāo)。
 
4.生產(chǎn)方式：剖宮產(chǎn)能否降低母嬰阻斷的危險(xiǎn)，大量研究表明分娩方式對(duì)母嬰傳播無(wú)影響，HBV感染不能作為選擇性剖宮產(chǎn)的主要因素。也有一項(xiàng)對(duì)1409名HBsAg陽(yáng)性母親的研究顯示，當(dāng)母親HBVDNA＜106IU/ml時(shí)，生產(chǎn)方式對(duì)母嬰傳播無(wú)顯著影響，但當(dāng)HBeAg陽(yáng)性的母親HBVDNA≥106IU/ml時(shí)，剖宮產(chǎn)能降低母嬰傳播率，研究表明分娩方式對(duì)母嬰傳播無(wú)影響，但母親高病毒載量（HBVDNA≥106IU/ml）經(jīng)陰道分娩的孩子HBsAg陽(yáng)性率高于剖宮產(chǎn)（χ2=5.455、P=0.02）。是否根據(jù)HBVDNA載量個(gè)體化指引生產(chǎn)方式，尚需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持高病毒載量母親分娩時(shí)采用剖宮產(chǎn)。
 
5.母乳喂養(yǎng)：在產(chǎn)后，母乳喂養(yǎng)是HBV母嬰傳播的危險(xiǎn)因素，但對(duì)于進(jìn)行了預(yù)防接種的嬰兒母乳喂養(yǎng)無(wú)明顯影響。接受聯(lián)合免疫的新生兒可以接受HBsAg陽(yáng)性母親的母乳喂養(yǎng)，但母親乳頭皮膚破損等應(yīng)除外。對(duì)于服用抗病毒藥物（包括替諾福韋酯、替比夫定和恩替卡韋）的母親，不推薦母乳喂養(yǎng)。
 
6.其他影響因素：Xu等研究表明HLADRB1*07與HBV宮內(nèi)感染及乙肝疫苗無(wú)應(yīng)答或弱應(yīng)答有關(guān)。有嬰兒免疫失敗生產(chǎn)史的母親，在以后的妊娠中，胎兒發(fā)生宮內(nèi)感染的幾率會(huì)增加。卵巢濾泡和胎盤(pán)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞存在HBsAg是HBV宮內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素。羊膜穿刺增加胎兒先兆流產(chǎn)的機(jī)會(huì)，但并不增加HBsAg和HBVDNA轉(zhuǎn)移到胎兒體內(nèi)的機(jī)會(huì)。母親抗-HBe陽(yáng)性是獨(dú)立于HBVDNA之外的一個(gè)阻止母嬰傳播的保護(hù)性因素。妊娠期乙型肝炎不僅是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)也是預(yù)防圍生期HBV母嬰傳播，降低乙型肝炎發(fā)病率的一個(gè)重要機(jī)遇。母嬰傳播是HBV的主要傳播途徑，為減輕該疾病帶來(lái)的全球負(fù)擔(dān)，必須在這個(gè)關(guān)鍵時(shí)期采取相應(yīng)措施。對(duì)妊娠婦女進(jìn)行早期乙型肝炎篩查；對(duì)HBsAg陽(yáng)性孕婦定期進(jìn)行HBVDNA、血清標(biāo)志物及肝功能等監(jiān)測(cè)；對(duì)有母嬰傳播高風(fēng)險(xiǎn)的母親在充分考慮母嬰安全及知情同意的情況下在妊娠中晚期給予抗病毒治療；對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒在出生后24h內(nèi)（最好在出生后12h）盡早注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）和第1針乙肝疫苗，在第1、6個(gè)月時(shí)分別接種第2、3針乙肝疫苗；將會(huì)大大減少圍產(chǎn)期乙型肝炎病毒感染，降低新生兒乙型肝炎病毒感染危險(xiǎn)。
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