慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染已成為一個(gè)全球性的健康問題。目前，世界范圍內(nèi)受累人口已超過4億，其中75%的感染者分布在亞洲、太平洋西部和撒哈拉以南非洲。我國(guó)現(xiàn)有慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙肝患者約2000萬例。
母嬰傳播是HBV感染的一條重要途徑，由于嬰幼兒時(shí)期HBV感染常易形成慢性感染狀態(tài)，因此做好女性妊娠期HBV感染預(yù)防與管理對(duì)于阻斷母嬰傳播、降低慢性感染率至關(guān)重要。然而目前妊娠期乙肝管理尚存在諸多問題，如缺乏有關(guān)母嬰乙肝診治的統(tǒng)一指南策略，存在產(chǎn)后HBV感染加重風(fēng)險(xiǎn)，沒有臨床隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)評(píng)估妊娠期抗病毒治療的安全性與有效性等。
為此，墨爾本大學(xué)圣文森特醫(yī)院傳染病學(xué)副教授Visvanathan聯(lián)袂澳大利亞、英國(guó)和新西蘭諸國(guó)專家，基于現(xiàn)有臨床證據(jù)和數(shù)據(jù)，對(duì)上述相關(guān)問題做一綜述，旨在針對(duì)孕前HBV女性感染者、妊娠期各階段以及產(chǎn)后母嬰隨訪等問題提供指導(dǎo)意見。該文章近期在線發(fā)表于Gut雜志。
下面就該領(lǐng)域幾大焦點(diǎn)問題的要點(diǎn)進(jìn)行概述，為相關(guān)科室醫(yī)生的醫(yī)療實(shí)踐提供參考：
1產(chǎn)前HBV篩查證據(jù)及推薦與轉(zhuǎn)診途徑
（1）HBV產(chǎn)前篩查與嬰兒疫苗接種已由選擇性進(jìn)行逐步轉(zhuǎn)為普及開展。
美國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組（USPSTF）強(qiáng)烈推薦孕婦在首次產(chǎn)檢時(shí)接受HBV產(chǎn)前篩查。我國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組于2013年制定了第1版《乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南》。指南明確指出，所有孕婦均需產(chǎn)前篩查乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物（俗稱乙肝兩對(duì)半），如HBsAg陽性，其新生兒是感染HBV的高危人群，除接種乙型肝炎疫苗外，必須在出生后12h內(nèi)注射乙型肝炎免疫
球蛋白。
（2）產(chǎn)前篩查為HBV感染時(shí)的理想轉(zhuǎn)診路徑是：
產(chǎn)前對(duì)普篩出的HBV感染的孕婦應(yīng)進(jìn)行病情評(píng)估，包括疾病分期與血清學(xué)評(píng)估和傳染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（HBeAg、HBVDNA載量及了解既往母嬰傳播病史），現(xiàn)不推薦在妊娠期應(yīng)用無創(chuàng)性檢查方法FibroScan。
產(chǎn)前還應(yīng)對(duì)孕婦進(jìn)行有關(guān)乙肝科普知識(shí)教育，內(nèi)容需包括疾病分期、自然病史、解說血清學(xué)標(biāo)志物含義、傳播感染及病情加重風(fēng)險(xiǎn)等。此外，醫(yī)生還應(yīng)向患者解釋在早孕期和晚孕期所使用抗病毒治療的可能性、藥物選擇問題、預(yù)防措施及
母乳喂養(yǎng)的利弊，與孕婦商議合理的分娩方式。
在圍產(chǎn)期階段，應(yīng)確切落實(shí)母親治療隨訪時(shí)間表及嬰兒疫苗接種計(jì)劃。產(chǎn)后階段需解決產(chǎn)婦產(chǎn)后繼續(xù)治療與病情復(fù)發(fā)及嬰兒感染情況監(jiān)測(cè)的問題。該階段患者可轉(zhuǎn)診感染?？漆t(yī)生，或由全科醫(yī)生對(duì)產(chǎn)婦產(chǎn)后繼續(xù)治療問題加以管理。
我國(guó)指南指出，慢性HBV感染婦女計(jì)劃妊娠前，最好由感染科或肝病科?？漆t(yī)師評(píng)估肝臟功能：肝功能始終正常的感染者可正常妊娠；肝功能異常者，如果經(jīng)治療后恢復(fù)正常，且停藥后6個(gè)月以上復(fù)查正常則可妊娠。
抗病毒治療期間妊娠必須慎重，在使用任何抗病毒藥物期間妊娠，須告知患者所用藥物的各種風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)請(qǐng)相關(guān)醫(yī)師會(huì)診，以決定是否中止妊娠或是否繼續(xù)抗病毒治療。孕期隨訪如ALT水平升高超過正常值2倍(>80U/L)，或膽紅素水平升高，需請(qǐng)相關(guān)專業(yè)醫(yī)師會(huì)診，必要時(shí)住院治療，嚴(yán)重時(shí)需終止妊娠。
2育齡期女性HBV治療問題
（1）臨床醫(yī)生需要充分評(píng)估考慮以下方面：HBV對(duì)妊娠的影響、妊娠本身對(duì)HBV感染病程的影響、妊娠期針對(duì)HBV感染選擇何種治療方案以及如何阻斷病毒發(fā)生母嬰傳播。
HBV對(duì)妊娠的影響：HBV病毒陽性是孕婦發(fā)生不良圍生結(jié)局的一個(gè)危險(xiǎn)因素，包括早產(chǎn)、胎膜早破、胎盤早剝、
引產(chǎn)增多、剖宮產(chǎn)率增高、圍生期死亡率增加、先天畸形及低出生體重兒等。
妊娠對(duì)HBV的影響：對(duì)于多數(shù)HBV感染孕婦而言，妊娠期間其肝臟疾病及肝酶水平?jīng)]有顯著惡化進(jìn)展。然而，不乏有HBV感染孕婦發(fā)生肝病惡化或爆發(fā)性
肝衰竭的病例報(bào)道。
HBV感染育齡期女性通常處于乙肝治療過程中的「免疫耐受期」（該期機(jī)體免疫不能識(shí)別HBV又不能有效清除HBV但肝功能正常），而隨著越來越多的女性加入晚婚晚育一族，也就有越來越多的感染者在大齡妊娠時(shí)已處于乙肝治療過程中的「免疫清除期」（此期機(jī)體免疫積極清除病毒但易出現(xiàn)肝功能反復(fù)異常）。
鑒于孕婦可用的乙肝治療藥物相對(duì)有限，妊娠期慢性乙肝感染治療應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡好母親健康與胎兒安全。病情輕度者一般應(yīng)在延遲生育后開始治療，若考慮不久后有妊娠打算，選擇延遲治療可能更為明智。
因?yàn)榫垡叶几蓴_素孕婦禁用，而該藥也是目前唯一通過有限期的維持治療可獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的藥物。沒有聚乙二醇干擾素治療禁忌癥的患者可考慮使用，治療期間應(yīng)注意避孕。若必須使用核苷酸類似物類藥物，推薦使用的最有效藥物當(dāng)屬
恩替卡韋和替諾福韋，基于現(xiàn)有安全性數(shù)據(jù)建議優(yōu)先選擇替諾福韋。
（2）妊娠期使用抗HBV藥物安全嗎？治療期間發(fā)生妊娠是否應(yīng)改變?cè)戎委煼桨福?/strong>
我國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)于2015年10月22日發(fā)布《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）指出：
有生育要求的慢性乙肝患者，若有治療適應(yīng)證，應(yīng)盡量在孕前應(yīng)用干擾素或核苷酸類似物治療，并在孕前6個(gè)月完成治療。治療期間應(yīng)采取可靠避孕措施（證據(jù)等級(jí)A1）。對(duì)于妊娠期間乙肝發(fā)作患者，ALT輕度升高可密切觀察，肝臟病變較重者，在與患者充分溝通并權(quán)衡利弊后，可以使用富馬酸替諾福韋酯或替比夫定抗病毒治療（B1）。
對(duì)于抗病毒治療期間意外妊娠患者，如應(yīng)用干擾素治療，建議終止妊娠（B2）。如應(yīng)用口服核苷酸類似物藥物：若應(yīng)用的是妊娠B級(jí)藥物（替比夫定或富馬酸替諾福韋酯）或拉米夫定在充分溝通、權(quán)衡利弊的情況下，治療可繼續(xù)；若應(yīng)用的是恩替卡韋、阿德福韋酯，在充分溝通、權(quán)衡利弊的情況下，需換用富馬酸替諾福韋酯、替比夫定繼續(xù)治療，不建議終止妊娠（A1）。
妊娠患者血清HBVDNA高載量是母嬰傳播的高危因素之一，新生兒標(biāo)準(zhǔn)乙肝免疫預(yù)防及母親有效的抗病毒治療可顯著降低HBV母嬰傳播的發(fā)生率。妊娠中后期如檢測(cè)HBVDNA載量大于2×106IU/ml，與患者充分溝通并權(quán)衡后，可于妊娠第24~28周開始給予富馬酸替諾福韋酯、替比夫定或拉米夫定（A1）治療。建議于產(chǎn)后1-3個(gè)月停藥，停藥后可以母乳喂養(yǎng)（C2）。
（3）HBsAg陽性孕婦應(yīng)選擇何種分娩方式？
一旦發(fā)生HBV母嬰垂直傳播，95%的感染新生兒將成為慢性感染者。因此，產(chǎn)科醫(yī)生應(yīng)充分評(píng)估孕婦分娩方式及其風(fēng)險(xiǎn)。然而，關(guān)于HBV感染孕婦實(shí)施剖宮產(chǎn)是否降低新生兒HBV感染率，研究結(jié)果并不一致。我國(guó)《乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南》明確指出，剖宮產(chǎn)分娩不能減少母嬰傳播，不能以阻斷HBV母嬰傳播為目的而選擇剖宮產(chǎn)分娩。
（4）出于HBV母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)的考慮，孕期行產(chǎn)科有創(chuàng)操作對(duì)于HBV感染者是否安全？
部分證據(jù)顯示，對(duì)于高病毒載量的孕婦行有創(chuàng)操作如羊膜穿刺，會(huì)增加HBV母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)。由于現(xiàn)有證據(jù)等級(jí)較低或缺乏，所以目前有關(guān)該方面尚無特別推薦意見?？蓪?duì)現(xiàn)有孕期操作檢測(cè)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，如盡可能采取無創(chuàng)檢測(cè)以降低傳播風(fēng)險(xiǎn)等。
（5）抗病毒藥物阻斷HBV母嬰傳播效果如何？
目前，相關(guān)驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)較少，盡管包括替諾福韋在內(nèi)的現(xiàn)有藥物有效阻斷病毒傳播的證據(jù)有限，但這些抗病毒治療確有減少HBV母嬰傳播的作用。臨床醫(yī)生應(yīng)與患者溝通治療的利弊，依據(jù)患者個(gè)人意愿慎重決定。在部分替諾福韋不可用地區(qū)，可選擇替比夫定或拉米夫定作為替代藥物。
（6）僅為預(yù)防病毒傳播而接受抗病毒治療者，如何選擇抗HBV治療起止時(shí)機(jī)？
值得重視的一點(diǎn)就是，HBV感染孕婦往往處于免疫耐受期，體內(nèi)HBeAg呈陽性且病毒載量偏高。早期啟動(dòng)抗病毒預(yù)防性治療好處在于，可為降低HBV病毒載量至預(yù)防母嬰傳播水平爭(zhēng)取到足夠的治療時(shí)間；而晚期啟動(dòng)治療好處在于，可減少胎兒對(duì)抗病毒藥物的暴露量及潛在的毒性風(fēng)險(xiǎn)，也可能降低母親發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。
現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，在妊娠晚期（28~32周左右）啟動(dòng)抗HBV治療，足可以預(yù)防發(fā)生HBV母嬰傳播。此外，現(xiàn)推薦在產(chǎn)后約12周時(shí)停止治療，并在此后密切監(jiān)測(cè)。
3HBV感染產(chǎn)婦產(chǎn)后注意事項(xiàng)
（1）如何認(rèn)識(shí)產(chǎn)后突發(fā)肝病的問題？
一般認(rèn)為，妊娠時(shí)期機(jī)體處于相對(duì)免疫抑制狀態(tài)，該狀態(tài)在圍產(chǎn)期和產(chǎn)后可恢復(fù)正常。研究認(rèn)為，這種免疫系統(tǒng)的自身調(diào)節(jié)可避免機(jī)體將胎兒視作異物而發(fā)起免疫攻擊。雖然，如今還不清楚妊娠期免疫抑制狀態(tài)開始及持續(xù)的時(shí)間，但能明確的是，Th1細(xì)胞介導(dǎo)的識(shí)別外來顆粒的細(xì)胞免疫反應(yīng)在該時(shí)期受到抑制，而抗體介導(dǎo)的體液免疫反應(yīng)占據(jù)主導(dǎo)。
現(xiàn)對(duì)于如何處理產(chǎn)后突發(fā)肝病的問題尚未達(dá)成共識(shí)，目前推薦歐洲肝病研究學(xué)會(huì)（EASL）指南規(guī)定：不論產(chǎn)婦是否接受治療，都要密切監(jiān)測(cè)產(chǎn)后肝臟情況。關(guān)于研究如TLR2表達(dá)這樣的突發(fā)肝病預(yù)測(cè)因子，還有待進(jìn)一步研究加以證實(shí)。
（2）接受抗HBV治療的產(chǎn)婦哺乳安全嗎？
對(duì)于單純HBV感染產(chǎn)婦，其子若出生時(shí)接受了HBIG或接種了HBV疫苗，那么其哺乳傳播HBV的風(fēng)險(xiǎn)可忽略不計(jì)。我國(guó)指南指出，正規(guī)預(yù)防后，不管孕婦HBeAg陽性還是陰性，其新生兒都可以母乳喂養(yǎng)，無需檢測(cè)乳汁中有無HBVDNA。
（3）如何跟蹤隨訪HBV感染孕婦的？
適宜預(yù)防措施可防止大多數(shù)新生兒HBV圍生期感染的發(fā)生。目前推薦給予新生兒HBIG和HBV疫苗，以預(yù)防HBV母嬰傳播。應(yīng)確認(rèn)嬰兒在接種后對(duì)疫苗有免疫應(yīng)答，對(duì)于無應(yīng)答者及未接種疫苗者，有必要請(qǐng)兒科、消化科專家進(jìn)行跟蹤隨訪。
我國(guó)指南關(guān)于HBsAg陽性孕婦的新生兒隨訪指南指出：7~12個(gè)月時(shí)，檢測(cè)乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物；若HBsAg陰性，抗HBs陽性，則預(yù)防成功，有抵抗力；若HBsAg陰性，抗HBs陰性，預(yù)防成功，但需再接種3針疫苗方案；若HBsAg陽性，預(yù)防失敗，成慢性感染者。
4小結(jié)
（1）現(xiàn)推薦實(shí)行產(chǎn)前HBV普篩及新生兒HBV疫苗接種，替代以往的選擇性篩查策略。理想的篩查時(shí)機(jī)應(yīng)在妊娠早期。產(chǎn)前確診為HBV慢性感染的孕婦，都應(yīng)轉(zhuǎn)診至管理妊娠期病毒性肝炎方面的專家接受臨床指導(dǎo)。
（2）構(gòu)建全科醫(yī)生與三級(jí)醫(yī)院之間的信息溝通，用以彌補(bǔ)當(dāng)前缺乏HBV感染母親持續(xù)護(hù)理及HBV疫苗接種新生兒后續(xù)隨訪的不足。
（3）應(yīng)與育齡期HBV感染女性充分溝通計(jì)劃生育的問題：若患者計(jì)劃不久后妊娠，那么延遲抗病毒治療至產(chǎn)后可能較為明智；若HBV感染者尚未妊娠，且滿足治療適應(yīng)證、無禁忌證，推薦采用聚乙二醇干擾素進(jìn)行治療；若必須使用核苷酸類似物進(jìn)行治療，優(yōu)先選擇替諾福韋。
（4）若患者在接受抗HBV治療期間發(fā)生妊娠，那么有必要對(duì)現(xiàn)有治療方案進(jìn)行重新評(píng)估。
（5）通過評(píng)估患者體內(nèi)病毒復(fù)制狀態(tài)，對(duì)HBV傳播風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層；通過減少產(chǎn)前有創(chuàng)操作，使感染傳播風(fēng)險(xiǎn)最小化。此外，若常規(guī)HBIG免疫新生兒，無必要改變HBV感染孕婦的分娩方式，只在有適應(yīng)證時(shí)需行剖宮產(chǎn)。
（6）妊娠期采用何種抗病毒藥物進(jìn)行治療問題，仍有待更多臨床數(shù)據(jù)加以驗(yàn)證。雖然現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，替諾福韋效果優(yōu)于拉米夫定或替比夫定，但仍需后續(xù)長(zhǎng)期隨訪接受替諾福韋治療者的孩子情況，以評(píng)價(jià)該藥的安全性。部分缺乏替諾福韋的地區(qū)，可選擇替比夫定或拉米夫定作為替代藥物。
（7）在沒有更多證據(jù)可用的情況下，現(xiàn)推薦體內(nèi)病毒載量＞107IU/mL的孕婦在孕28~32周時(shí)開始治療，在分娩時(shí)或產(chǎn)后12周時(shí)停止治療，產(chǎn)后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)突發(fā)肝病的發(fā)生。
（8）雖然多數(shù)突發(fā)肝病在不治療的情況下可自行緩解，但若患者在孕期和/或產(chǎn)后停止了抗HBV治療，那么應(yīng)密切關(guān)注警惕突發(fā)肝病的發(fā)生。
（9）出生后行HBIG和HBV疫苗免疫者接受母乳喂養(yǎng)而發(fā)生HBV傳播的風(fēng)險(xiǎn)很低；HBV產(chǎn)婦正在接受替諾福韋治療并不是母乳喂養(yǎng)的禁忌證。
（10）務(wù)必確認(rèn)接種HBV疫苗的嬰兒（其母是HBV攜帶者）對(duì)疫苗產(chǎn)生免疫應(yīng)答，若出現(xiàn)免疫無應(yīng)答及未予以接種，那么有必要請(qǐng)兒科、消化科專家進(jìn)行后續(xù)追蹤隨訪觀察。
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