我們距離徹底攻克乙肝還有多遠？

2018-08-23 來源：小貝殼shell 標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：我國是世界上乙肝患病人數(shù)最多的國家，據(jù)統(tǒng)計中國是世界上乙肝患者最多的國家。全國約有1．2億人攜帶乙肝病毒，其中慢性乙肝患者約3000萬例，每年有35萬人死于慢性乙肝相關(guān)疾病。

眾所周知，我國是世界上乙肝患病人數(shù)最多的國家，據(jù)統(tǒng)計中國是世界上乙肝患者最多的國家。全國約有1．2億人攜帶乙肝病毒，其中慢性乙肝患者約3000萬例，每年有35萬人死于慢性乙肝相關(guān)疾病。

這樣一些龐大的數(shù)字是我國人民群眾與整個國家的龐大的經(jīng)濟與健康負擔，不得不引起我們的高度重視，為什么經(jīng)過這么多年的醫(yī)藥發(fā)展，我們還是不能有效的對抗乙肝，甚至完全消滅它呢，至少，我們也應(yīng)該達到對抗乙肝的兄弟丙肝一樣，開發(fā)出來一些對疾病有著90%以上治愈率的特效藥（索非布韋）吧！

關(guān)鍵詞：距離這些目標，我們到底還有多遠呢？

現(xiàn)有的藥物

為了達到治愈乙肝的目的，一般要求同時減少肝細胞內(nèi)病毒負荷量并誘發(fā)宿主特異性免疫。

現(xiàn)在使用的對抗乙肝的藥物除了中藥外，主要是兩大類，一類是干擾素，它是一種廣譜抗病毒劑，主要是通過細胞表面受體作用使細胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，從而抑制乙肝病毒的復(fù)制。另一大類是核苷(酸)類似物的口服藥，如拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替維卡等。其中，拉米夫定能抑制乙肝病毒復(fù)制，但缺乏免疫調(diào)節(jié)功能。其他如阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定等，都較易誘發(fā)耐藥性而降低藥物的療效。

現(xiàn)有的藥物因為較難于處理持續(xù)存在的乙肝病毒cccDNA（共價、閉合、環(huán)狀DNA）、T、B細胞應(yīng)答不力等狀況，都難以達到理想的治療效果。

此外，乙肝的治療通常需要非常長時間的持續(xù)用藥，而在用藥過程中有些患者因為對藥物產(chǎn)生耐受不得不更換藥物（一旦某些患者沒有警惕耐藥性的產(chǎn)生，不僅不能及時處理疾病的進展，還浪費了大量的時間金錢），或者因為患者耐性較差（或經(jīng)濟狀況緊張）自行停藥，都使得乙肝的治療不能完成，達不到理想的效果。

研究的進展

當然，我們的醫(yī)學(xué)和藥學(xué)研究人員也并不是吃干飯的，雖然困難很大，但一直在努力開發(fā)更有效的藥物。這些藥物從作用機理可以分為兩大類，直接對抗病毒的藥物和增強我們抗乙肝病毒免疫力的藥物。

如前所說的核苷酸類似物的主要缺點就是耐藥性的產(chǎn)生，因此，這一類新藥的一個主要關(guān)注點就是如何減少耐藥性。Tenofoviralafenamide、Besifovir這些新藥在一期臨床試驗中都顯示了不錯的療效與更好的減少了耐藥性。

如果能夠阻止乙肝病毒進入肝臟細胞，顯然病毒就不能很好的生存，因為肝細胞是他們最好的寄居地。而Myrcludex-B就是這樣一種藥物，實驗顯示，它不僅能夠減少乙肝病毒肝細胞內(nèi)病毒載量和表面抗原濃度，還能夠抑制cccDNA擴增與乙肝病毒的擴散。

乙肝病毒的cccDNA是乙肝病毒前基因組RNA復(fù)制的原始模板，它對乙肝病毒的復(fù)制以及感染狀態(tài)的建立具有十分重要的意義，只有清除了細胞核內(nèi)的cccDNA，才能徹底消除乙肝患者病毒攜帶狀態(tài)，因此，也有一些新藥和新的方案致力于cccDNA的清除，這其中包括去年大熱的項目“基因編輯”（CRISPR-Cas9），鋅指核酸酶（ZFNs）以及TALENS。雖然目前他們都還處于一個比較早期的研究階段，但是其顯示的清除cccDNA的能力相當不俗。

此外，還有一些乙肝病毒核衣殼裝配抑制物（如AT-61,AT130等）、RNA干擾乙肝病毒表達、表面抗原釋放抑制物等的研究正進行的如火如荼，實際上，上述的藥物都是屬于直接對抗病毒的藥物。

而正在研究中的增強乙肝免疫的藥物則包括以下一些，免疫增強藥、治療性疫苗、免疫節(jié)點阻滯藥等。

lymphotoxin-β受體激動劑已被證實能夠增強機體對乙肝病毒的免疫，從而誘導(dǎo)非細胞毒性cccDNA降解，有望有效的控制乙肝病毒的復(fù)制。另外，TLR受體通路是機體重要的抗感染免疫途徑，但乙肝病毒能夠抑制它，因此，激活此途徑也可能對對抗乙肝感染具有重要意義，其中，GS-9620作為選擇性TLR-7通路激活物，其對抗乙肝感染的作用就已得到證實。

TG1050，是一種以腺病毒為載體、整合了三個乙肝抗原或者抗原結(jié)構(gòu)域的治療性疫苗，而GS-4774是一種以乙肝病毒保守性序列為基礎(chǔ)研制出來的治療性疫苗，他們的治療效果都在小鼠身上得到了驗證。

抑制性免疫節(jié)點分子，如程序性細胞死亡-1、細胞毒性T淋巴細胞抗原-4，都對乙肝病毒的持續(xù)存活具有重要意義，因此，降低他們的表達量可能有助于對抗乙肝病毒感染，這一點也有望改寫將來的乙肝治療策略。

總結(jié)

事實上，上述的許許多多的臨床前或臨床I期試驗都顯示了不錯的治療乙肝的效果，但是還需要更長時間的更多的臨床試驗的研究證實。同時，多種藥物該如何選擇更優(yōu)的聯(lián)合運用策略才能更快更有效更安全更節(jié)省的控制乙肝也是研究人員密切關(guān)注的問題。

正是因為科研人員的不懈努力，我們正努力的發(fā)展乙肝治療的新的武器庫，相信在本世紀的中期我們就將尋找到更有效的乙肝治療措施，有望在那時將這一困惱我們多年的疾病有效控制。

另外，需要指出的是，此文討論的是乙肝治療的問題，事實上，預(yù)防應(yīng)該是疾病控制中更為重要的一環(huán)，而乙肝的疫苗預(yù)防實際上是國際上通用的措施，在兒童與成人身上都顯示了90%（看起來挺高，實際上也有極大的改進空間）左右的免疫保護力，因此，完善乙肝疫苗接種策略、對高危人群進行預(yù)防性接種也對控制乙肝具有極為關(guān)鍵的作用。