抗PD-1治療，乙肝治愈的新希望？

2017-12-05 來源：菊梅健康訂閱號標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：程序性死亡受體-1（programmeddeath-1，PD-1）是一個重要的免疫哨點分子，在激活的T細胞和B細胞中表達，功能是抑制細胞的激活。近年來，PD-1及其配體（PD-L1）抑制劑成為腫瘤免疫治療的明星，但在乙肝治療中少有研究。

　　對于慢乙肝患者來說，乙肝表面抗原（HBsAg）的消失或血清轉(zhuǎn)換（伴或不伴HBsAb的出現(xiàn)），意味著理想的治療終點的實現(xiàn)，臨床上稱之為“功能性治愈”（functionalcure）。如果能達此終點，可使生化指標（主要是肝功）持久復常、炎癥壞死減輕或消失，纖維化進展停止甚至逆轉(zhuǎn)，肝硬化和肝癌的發(fā)生率降低，同時人體免疫系統(tǒng)可長期有效抑制病毒復發(fā)。但是，目前的抗病毒治療很難實現(xiàn)這個目標。

　　程序性死亡受體-1（programmeddeath-1，PD-1）是一個重要的免疫哨點分子，在激活的T細胞和B細胞中表達，功能是抑制細胞的激活。近年來，PD-1及其配體（PD-L1）抑制劑成為腫瘤免疫治療的明星，但在乙肝治療中少有研究。在慢性乙肝感染中，T細胞免疫、特別是病毒特異性T細胞免疫在控制乙肝病毒感染和清除病毒中發(fā)揮核心作用，T細胞免疫耐受和特異性T細胞耗竭是病毒持續(xù)性感染和難以清除的主要原因，T細胞高表達的PD-1分子被認為在T細胞耗竭的過程中起到重要作用。

　　針對乙肝患者進行抗PD-1治療，是否能夠再次激活對乙肝病毒的免疫，達到消除乙肝病毒的目的，成為2017年美國肝病年會（AASLD）關注熱點之一。一項來自新西蘭奧克蘭大學聯(lián)合吉利德公司的研究，觀察了PD-1抗體Nivolumab對HBeAg陰性慢乙肝的效應，表明使用Nivolumab能夠恢復HBV特異性T細胞應答，在22例患者中有20例體內(nèi)乙肝HBsAg的滴度下降，其中有1例患者在使用20周時實現(xiàn)了HBsAg消失，并出現(xiàn)抗-HBs血清轉(zhuǎn)化。同時，這些患者體內(nèi)HBsAg特異性T細胞也顯著增加，提示抗乙肝病毒的免疫功能得到了一定程度的恢復。

　　另一項大會發(fā)布的研究成果表明，可溶性程序性死亡受體1（solubleprogrammedcelldeath1，sPD-1)的水平可作為慢乙肝患者自發(fā)性HBsAg血清學轉(zhuǎn)換的關鍵預測指標。本研究的對象來自臺灣著名REVEAL隊列中1991-1992期間招募的30至65歲4155名未患肝癌的HBsAg陽性慢乙肝患者。直到2004年這些人均未接受抗病毒治療。在13年的隨訪期間，有1046名初始HBsAg(+)，HBeAg(-)，HBVDNA水平始終低于檢測下限的患者最后被納入分析，其中390人達到了自發(fā)性乙肝表面抗原血清學轉(zhuǎn)換。研究發(fā)現(xiàn)，血清的sPD-1水平與血清乙肝表面抗原定量（qHBsAg）的逐年下降及HBsAg血清學轉(zhuǎn)換相關，即基線sPD-1水平越低的人，發(fā)生自發(fā)性乙肝表面抗原血清學轉(zhuǎn)換的幾率越高，其中基線sPD-1水平<125pg/ml組的人群，自發(fā)性乙肝表面抗原血清學轉(zhuǎn)換的幾率高達67.9%，調(diào)整后的相對幾率是基線sPD-1水平≥4000pg/ml組人群的14.6倍。

　　研究還發(fā)現(xiàn)，在慢乙肝患者中sPD-1水平的由≥4000pg/ml下降至<125pg/ml可以預測HBsAg血清學轉(zhuǎn)換。這項研究提出sPD-1可以作為一個全新的免疫耗竭標志物，識別那些有較高希望獲得HBsAg血清學轉(zhuǎn)換，即達到功能性治愈的患者。

　　以上兩項研究表明，PD-1分子不但可以作為評估乙肝患者免疫狀態(tài)、預測臨床終點的分子標志物，還是重要的治療靶點。相信通過對PD-1相關機制的進一步研究，可以發(fā)現(xiàn)更多新的治療靶點。在丙型肝炎病毒能夠達到根治的今天，針對PD-1/PD-L1的新藥物、新療法是否會成為抗乙肝病毒治療研究大軍中的一絲甘霖，讓我們拭目以待。

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