癌癥治療，怎么會搞來乙肝？

　　王大叔是同事最近接診的一名彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，化療前進(jìn)行常規(guī)傳染病篩查，乙肝表面抗原陰性，肝功能正常，于是同事給他定制標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP方案化療。

　　可是，患者在第三程化療完成后，出現(xiàn)渾身疲乏無力，尿色越來越黃，胃納差等癥狀。經(jīng)檢查肝功能明顯異常，其中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）是正常上限的10倍多，乙肝五項顯示乙肝表面抗原陽性，核心抗原陽性，HBVDNA高達(dá)到107拷貝/ml。

　　這提示患者出現(xiàn)乙型肝炎病毒感染，所以才會導(dǎo)致肝功能明顯異常，并不完全是藥物性肝損傷，一程化療也因此被迫延后。

　　患者很不理解：“本來我是治癌癥，怎么又搞來了一個乙肝？”年輕醫(yī)生也會納悶“明明是治療癌癥，怎么乙肝來搗亂？”其實，這情況并不少見，臨床上稱之為乙型肝炎病毒（HBV）再激活。

　　HBV再激活是怎么回事？

　　乙型肝炎病毒感染呈世界性流行，全球約20億人曾感染HBV，不同地區(qū)HBV感染的流行強度差異很大。

　　2006年全國乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查表明，我國1-60歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%，占全球范圍內(nèi)HBV感染者的三分之一，因此治療癌癥時不能忽略這部分人群的個體化治療。

　　什么是HBV再激活？

　　1.HBsAg陽性患者，符合下列任一條件者可定義為HBV再激活：①血清HBVDNA由不可測變?yōu)榭蓽y或超過基線水平10倍；②HBeAg陰性患者血清HBeAg轉(zhuǎn)陽。

　　2.HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者，符合下列任一條件者可定義為HBV再激活：①血清HBsAg轉(zhuǎn)陽；②血清HBVDNA由不可測變?yōu)榭蓽y。

　　HBV再激活在癌癥治療中發(fā)生率有多大？

　　慢性HBV感染患者在接受腫瘤化療或免疫抑制治療過程中，大約有20%-50%的患者可以出現(xiàn)不同程度的乙型肝炎再活動，重者出現(xiàn)急性肝功能衰竭甚至死亡，其中以淋巴瘤、乳腺癌及肝癌患者的HBV再激活率最高。

　　HBV再激活的典型病程分為三個階段

　　第一階段：HBV復(fù)制升高期。這個階段是在抗腫瘤治療開始后不久，隨HBVDNA復(fù)制的突然增加而啟動的再激活；

　　第二階段：肝損傷期。肝細(xì)胞損傷出現(xiàn)在抗腫瘤治療撤除或減量后，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶升高，嚴(yán)重者出現(xiàn)臨床癥狀和黃疸體征，同時HBVDNA水平開始下降；

　　第三階段：恢復(fù)期。肝損傷緩解HBVDNA回復(fù)至基線水平，而再激活常伴有肝炎復(fù)燃，可以引起從無癥狀的自限性肝炎到可能致命的肝衰竭，延誤腫瘤的正常治療。

　　HBV再激活的高危因素有哪些？

　　1.腫瘤類型

　　造血系統(tǒng)惡性腫瘤（如淋巴瘤）、乳腺癌、肝癌、肺癌、結(jié)腸癌等患者，都可能出現(xiàn)HBV再激活。

　　血液系統(tǒng)腫瘤進(jìn)行化療、骨髓移植免疫抑制劑治療最容易導(dǎo)致HBV激活，發(fā)生率為24％-78％；乳腺癌化療，其發(fā)生率也有10％-55％；肺癌約30％。

　　2.患者基本特征

　　有研究表明男性患者化療致HBV再激活率為女性的3倍；HBV再激活患者平均年齡為44歲，而未發(fā)生HBV再激活患者的平均年齡55歲，這表明年輕的患者更易發(fā)生HBV再激活。

　　3.病毒狀態(tài)

　　乙肝病毒攜帶狀態(tài)和治療前病毒載量是HBV激活容易發(fā)生的重要因素，HBsAg（+）、HBeAg（+）、HBcAb（+）患者較易出現(xiàn)乙肝病毒激活。

　　在接受化療的乙肝表面抗原為陽性的腫瘤患者中，14%-50%的患者體內(nèi)HBV病毒被重新激活，因為化療前血清高HBVDNA水平（>105拷貝/ml）是HBV再激活的危險因子。

　　非活動性或低（非）復(fù)制期患者的肝組織內(nèi)仍有HBVDNA存在，在免疫抑制及化療時可發(fā)生HBV再激活。此外，部分既往HBV感染患者表現(xiàn)為血清HBsAg陰性、抗-HBc陽性、HBVDNA不可測，在接引起免疫抑制治療時也可能發(fā)生HBV再激活。

　　4.藥物治療方案

　　治療方案可能影響宿主對病毒的免疫應(yīng)答，是HBV再激活的最重要危險因素，其中蒽環(huán)類和類固醇類藥物、阿侖單抗及利昔單抗為HBV再激活的已知高危因素。另外，藥物聯(lián)合使用以及藥物的劑量與使用頻率，都可能在HBV再激活中扮演重要角色。

　　5.其他

　　肝癌介入治療，肝癌或鄰近肝臟其他腫瘤的放療也可能引起HBV再激活。

　　HBV激活怎么辦？兩大指南為你指點迷津

　　當(dāng)你還在為治療癌癥所引起HBV再激活而擔(dān)心時，不妨來學(xué)習(xí)下《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）及《中國淋巴瘤合并HBV感染患者專家共識》。

　　這兩大《指南》均明確指出，預(yù)防性抗病毒治療可以明顯降低癌癥患者乙型肝炎再激活嚴(yán)重程度及發(fā)生風(fēng)險。

　　手把手教你如何應(yīng)對HBV再激活（以淋巴瘤為例，其他癌種予以參考）

　　1.癌癥患者治療前HBV篩查

　　對于即將接受免疫抑制劑和化療藥物治療的癌癥患者，應(yīng)檢測乙型肝炎血清標(biāo)志物和肝功能。若患者血清HBsAg陽性和(或)抗-HBc陽性，應(yīng)進(jìn)一步檢測血清HBVDNA。

　　2.抗病毒預(yù)防怎么用藥

　?、賹τ诨€HBVDNA≥2000IU/ml和(或)預(yù)期療程>12個月的患者，有條件者應(yīng)盡可能選用高效、低耐藥的抗病毒藥物，如恩替卡韋、替諾福韋酯，也可選用拉米夫定或替比夫定。

　?、趯τ诨€HBVDNA<2000IU/ml且預(yù)期療程≤12個月的患者，可選用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋酯等核苷(酸)類抗病毒藥物。

　　3.啟動抗病毒預(yù)防的時機

　?、賹τ贖BsAg陽性患者，原則上應(yīng)盡早給予抗病毒治療，至少在啟動化療同時給予抗病毒治療，最好在化療開始前1周使用；對于HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者患者，若能保障患者對監(jiān)測的依從性，可以嚴(yán)密監(jiān)測，一旦HBVDNA可測則立即給予抗病毒治療；若不能嚴(yán)密監(jiān)測，原則上應(yīng)盡早給予抗病毒治療。

　　②啟動化療前已經(jīng)出現(xiàn)明顯活動性乙型肝炎癥狀的腫瘤患者，應(yīng)積極采取抗病毒治療以控制病情，這一類患者需要同時滿足以下3個條件：

　　a：HBVDNA>2000IU/ml；

　　b：ALT≥2倍正常上限值；

　　C：排除由于腫瘤本身、藥物等其他原因所致的肝炎。

　　在活動性乙型肝炎得到有效控制情況下，即HBVDNA<2000IU/ml且ALT<2倍正常上限值，才可啟動可引起HBV再激活的高風(fēng)險治療方案。

　　4.抗病毒預(yù)防的停藥時機

　?、賹τ诨€HBVDNA>2000IU/ml的患者，建議根據(jù)肝病科醫(yī)師建議來決定停藥時間；對于基線HBVDNA<2000IU/ml的患者，在完成化療或免疫抑制治療后，抗病毒治療應(yīng)至少持續(xù)6～12個月。

　?、诟鶕?jù)患者免疫功能受抑制程度及其他高危因素決定具體停藥時間。對于高危人群，如接受免疫化療、造血干細(xì)胞移植或伴有肝硬化的患者，抗病毒治療至少需持續(xù)12個月；對于接受利妥昔單抗維持治療的患者，則應(yīng)維持抗病毒治療。

　　5.監(jiān)測和隨訪

　　化療期間嚴(yán)密監(jiān)測，所有患者應(yīng)至少每個化療周期檢測1次乙型肝炎血清標(biāo)志物、HBVDNA和肝功能；化療結(jié)束后，所有患者應(yīng)至少每3個月檢測1次乙型肝炎血清標(biāo)志物、HBVDNA和肝功能。

　　抗病毒治療結(jié)束后繼續(xù)監(jiān)測至少12個月；對于未接受抗病毒治療的HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者，化療結(jié)束后繼續(xù)監(jiān)測至少12個月。

　　在未更改治療的情況下，若出現(xiàn)病毒學(xué)突破即HBVDNA水平比治療中最低點上升1個log值，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性，或無ALT升高，應(yīng)立即請肝病?？漆t(yī)師會診，綜合評估，及時調(diào)整抗病毒方案。

　　HBV再激活，其實是HBV的一次靜悄悄的“解放”，一次可怕的肝炎爆發(fā)。事實上，激素、化療藥物及免疫抑制劑等，除了應(yīng)用于惡性腫瘤，還廣泛用于血液系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕免疫疾病等，HBV再激活問題應(yīng)引起各科醫(yī)生及廣大患者的高度重視。

　　參考文獻(xiàn)

　　1.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)[J].中國肝臟病雜志:電子版,2016,19(3):1-18.

　　2.中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會.中國淋巴瘤合并HBV感染患者管理專家共識[J]..中華血液學(xué)雜志,2013,34(11):988-993.