人要是倒霉了喝涼水都塞牙，梅毒若是倒霉了，只能是沒(méi)毒了，升天了。我是小小的梅毒，下面自我介紹下：我的別名叫貝吉病，英文名叫Syphilis，是由蒼白螺旋體即梅毒螺旋體引起的一種慢性性傳播疾病。主要通過(guò)性接觸傳染，也可通過(guò)胎盤(pán)傳給下一代而發(fā)生先天性梅毒。早期侵犯皮膚黏膜，晚期以侵犯心血管和神經(jīng)系統(tǒng)為主，并可侵犯全身的組織和器官而產(chǎn)生多種多樣的癥狀和體征。亦可傳染后多年無(wú)癥狀，但是，近幾十年來(lái)，我遇到的倒霉事越來(lái)越多，請(qǐng)你們聽(tīng)聽(tīng)我是怎樣倒霉的。

　　首先，人們的四種慧眼識(shí)別我，讓我無(wú)處藏身

　　1、暗視野顯微鏡檢利劍

　　這種利劍能夠在顯微鏡暗視野下找到我蒼白的軀體，是診斷早期梅毒的利器。此時(shí)，我一般存在于硬下疳的硬結(jié)、潰瘍的分泌物和滲出液中、腫大的淋巴結(jié)中，皮膚或粘膜損害處、孕婦的羊水中等。

　　2、血清學(xué)檢測(cè)利劍

　　這種利劍分為兩種，一種是非梅毒螺旋體血清學(xué)試驗(yàn)，另一種是梅毒螺旋體血清學(xué)試驗(yàn)。其中非梅毒螺旋體血清試驗(yàn)包括三種途徑：一是是性病研究實(shí)驗(yàn)室玻片試驗(yàn)(VDRL)，二是血清不加熱的反應(yīng)素玻片試驗(yàn)(USR)，三是快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn)(RPR)。梅毒螺旋體血清學(xué)試驗(yàn)也有三種途徑：一是熒光螺旋體抗體吸收試驗(yàn)(FTA-ABS)，二是梅毒螺旋體血凝試驗(yàn)(TPHA)，三是梅毒螺旋體制動(dòng)試驗(yàn)(TPI)。

　　3、梅毒螺旋體IgM抗體檢測(cè)殺手锏

　　這是人們研究的一種新的方法，主要是由于，當(dāng)我入侵人體后，人體會(huì)出現(xiàn)的體液免疫應(yīng)答，產(chǎn)生IgG抗體，隨著我的家族逐步拓展，IgG抗體也逐步增多，由于IgM抗體分子較大，不能通過(guò)胎盤(pán)，若嬰兒TP-IgM陽(yáng)性則表示嬰兒已被感染。

　　4、分子生物學(xué)檢測(cè)利劍

　　當(dāng)然，這是專(zhuān)家們研究我的基因排序的結(jié)果，利用選擇的材料擴(kuò)增選擇的螺旋體DNA序列，從而使經(jīng)選擇的螺旋體DNA拷貝數(shù)量增加，能夠便于用特異性探針來(lái)進(jìn)行檢測(cè)，能夠更快、更準(zhǔn)的找到我。隨著研究的不斷深入，熒光PCR法也用了派場(chǎng)，是在常規(guī)PCR基礎(chǔ)上添加熒光探針，能夠定量檢測(cè)出DNA的拷貝數(shù)，并且可以從計(jì)算機(jī)屏幕上讀出DNA的定量數(shù)據(jù)，又稱(chēng)之為熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(FQ-PCR)法，這種慧眼不但能確定是我，而且還能數(shù)清的我數(shù)目。

　　其次，多種殺手锏滅我，讓我無(wú)法生存

　　人們利用青霉素來(lái)滅我，全世界50年的臨床實(shí)踐證明青霉索G可有效地滅我，常用的青霉素有芐星青霉素G、普魯卡因青霉素G、芐星青霉素、水劑青霉素G等，而且還研究了對(duì)青霉素過(guò)敏的人給予鹽酸四環(huán)素、強(qiáng)力霉素、紅霉素等來(lái)攻擊我，這樣不到半月，我就玩完了，88，88啦。

　　你們看看，一種慧眼找到我，一種利劍將我滅，你說(shuō)倒霉不倒霉。

　　青霉素一直是治療各期梅毒的首選藥物，但治療失敗時(shí)有發(fā)生?？焖傺獫{反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn)(RPR)、性病研究實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)(VDRL)、甲苯胺紅血清不加熱試驗(yàn)(TRUST）中抗心磷脂抗體(anti-cardiolipin,aCL)滴度常與疾病活動(dòng)有關(guān)。早期梅毒患者確診后經(jīng)正規(guī)驅(qū)梅治療，大部分患者能達(dá)到臨床治愈和血清治愈，治療后3個(gè)月降低4倍，6個(gè)月降低8倍，但有部分患者的aCL降到某個(gè)滴度（一般≥1∶8）時(shí)不再下降，維持在低滴度3個(gè)月以上，甚至終生陽(yáng)性，稱(chēng)為血清固定。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于早期梅毒出現(xiàn)血清固定的具體時(shí)間無(wú)統(tǒng)一判別標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為如時(shí)間定在2年，病程已肯定進(jìn)入晚期，不利于早期診斷，如此時(shí)才開(kāi)始復(fù)治，也不符合梅毒治療的早期足量規(guī)范的原則。而定義在早期梅毒6個(gè)月、晚期梅毒12個(gè)月較為合理。臨床上血清固定發(fā)生率較高，患者容易出現(xiàn)情緒障礙，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。因此探求血清固定的發(fā)病機(jī)制及有效治療方法目前已成為梅毒臨床防治工作中一個(gè)重大挑戰(zhàn)。

　　1血清固定的發(fā)病機(jī)制

　　梅毒治療后發(fā)生血清固定的具體機(jī)制目前尚不明確。梅毒螺旋體體外培養(yǎng)困難，目前無(wú)合適的近交系動(dòng)物研究模型，使得對(duì)梅毒血清固定發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)多局限于流行病學(xué)、不同病期的臨床表現(xiàn)和免疫學(xué)特征的觀察。

　　1.1流行病學(xué)研究

　　近年來(lái)國(guó)內(nèi)外流行病學(xué)研究顯示，梅毒血清固定的發(fā)生與梅毒病期、類(lèi)型、治療的早晚、治療時(shí)的基線(xiàn)滴度等有關(guān)。Se?a等[6]在一項(xiàng)465例早期梅毒治療研究中觀察到，治療后6個(gè)月時(shí)96例（21%）患者發(fā)生血清固定；治療后6個(gè)月時(shí)血清痊愈與患者所處病期早（一期、二期及潛伏梅毒患者痊愈率分別是87.0%、85.8%和62.1%）、基線(xiàn)滴度>1:32、發(fā)病年齡小、性伴少、發(fā)生初治時(shí)吉海反應(yīng)等因素相關(guān)。國(guó)內(nèi)Li等[7]同樣在501例早期梅毒患者中觀察到治療后6個(gè)月時(shí)75例（15%）患者發(fā)生血清固定，治療后6個(gè)月時(shí)血清痊愈與患者所處病期早、基線(xiàn)滴度＞1∶32、IgM熒光梅毒螺旋體抗體吸收試驗(yàn)(FTA-ABS-IgM)陽(yáng)性相關(guān)?；颊咻^高的基線(xiàn)滴度提示機(jī)體對(duì)梅毒螺旋體有良好的免疫炎癥反應(yīng)，從而有助于殺滅體內(nèi)梅毒螺旋體。Lin等回顧分析了1208例人免疫缺陷病毒（HIV）陰性梅毒患者，在排除再感染的情況下，根據(jù)國(guó)內(nèi)治療方案治療1年后，有441例（34.2%）TRUST試驗(yàn)陽(yáng)性的血清固定患者，一期、二期、潛伏和三期梅毒患者TRUST試驗(yàn)陰轉(zhuǎn)率分別為90.1%、68.2%、62.92%和57.01%，提示血清固定發(fā)生率在臨床實(shí)踐中并非少見(jiàn)。Tong等新近的研究結(jié)果表明，女性梅毒患者較男性患者易發(fā)生血清固定，且年齡＞40歲者較＜23歲者易發(fā)生血清固定。這可解釋為男女患者免疫系統(tǒng)存在差異，以及中老年群體免疫系統(tǒng)退化、免疫功能抑制，從而影響梅毒治療的血清反應(yīng)。另外，血清固定的發(fā)生與治療所用藥物、劑量、給予方法、開(kāi)始治療早晚也有關(guān)系。有研究表明，采用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物治療比采用芐星青霉素治療血清固定發(fā)生率更高。新近Chen等[10]對(duì)211例一期、二期梅毒患者的研究發(fā)現(xiàn)，91.9%的患者皮損中DNA樣本中存在耐阿奇霉素的23S核糖體RNAA2058點(diǎn)突變，提示不宜選擇大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物治療早期梅毒。與芐星青霉素相比，頭孢曲松鈉進(jìn)入機(jī)體后可較快達(dá)到和維持有效血漿濃度，可透過(guò)人血腦屏障，對(duì)深部組織、肉芽組織及中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有較好的滲透作用[11]。阮黎明等強(qiáng)調(diào)，梅毒治療不規(guī)范可導(dǎo)致血藥濃度無(wú)法達(dá)到和維持有效殺菌的濃度和時(shí)間，致使病原體不能徹底清除，導(dǎo)致組織中螺旋體殘留，從而引起血清固定。也有文獻(xiàn)報(bào)道血清固定與同時(shí)感染HIV或無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒相關(guān)。有研究指出梅毒與HIV并發(fā)感染出現(xiàn)血清固定是由于患者存在HIV相關(guān)的高球蛋白血癥，或該類(lèi)患者往往需要較長(zhǎng)隨訪(fǎng)期（2～5年）才能使VDRL滴度逐漸下降。Agmon-Levin等[14]研究發(fā)現(xiàn)，81例HIV并發(fā)感染患者結(jié)束治療后隨訪(fǎng)1年，33例（41%）發(fā)生血清固定，其中經(jīng)腰椎穿刺證實(shí)的10例神經(jīng)梅毒患者有6例發(fā)生血清固定。李淑蓮等[15]對(duì)1208例規(guī)范治療的梅毒患者所做的的回顧性研究顯示，411例（34.02%）患者發(fā)生血清固定，進(jìn)行腦脊液檢查的205例血清固定患者中115例（56.10%）為神經(jīng)梅毒患者，該項(xiàng)研究表明梅毒血清固定與神經(jīng)梅毒密切相關(guān)。但也有研究結(jié)果表明，梅毒治療后血清固定患者發(fā)生神經(jīng)梅毒的可能性較小（1.20%），神經(jīng)梅毒主要發(fā)生于未經(jīng)治療的潛伏梅毒人群中[16]。

　　1.2免疫學(xué)研究

　　鑒于機(jī)體免疫系統(tǒng)在清除梅毒螺旋體的重要性，越來(lái)越多的研究聚焦于血清固定患者的免疫學(xué)特征。國(guó)內(nèi)外數(shù)個(gè)基于不同研究對(duì)象的細(xì)胞免疫學(xué)研究表明，梅毒血清固定患者有嚴(yán)重的Th1/Th2免疫失衡和細(xì)胞免疫抑制，機(jī)體徹底清除螺旋體能力受損[17,18]。魯東平等[19]研究發(fā)現(xiàn)，與健康人和驅(qū)梅治療后血清學(xué)痊愈患者相比，血清固定患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）中的TLR2mRNA水平顯著降低，表明天然免疫異常可能導(dǎo)致梅毒血清固定的發(fā)生。隨著調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg細(xì)胞）和Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，以及在人體內(nèi)二者相互拮抗功能的確定，有研究發(fā)現(xiàn)梅毒血清固定患者較健康人和驅(qū)梅治療后血清學(xué)痊愈者調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞比例升高，白細(xì)胞介素(IL-6)、干擾素(IFN)-γ水平降低，而IL-10水平升高[20]。與正常人相比，血清固定患者外周血淋巴細(xì)胞中Treg細(xì)胞比例及其轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的表達(dá)升高，而Th17細(xì)胞比例及其轉(zhuǎn)錄因子ROR-γt的表達(dá)降低[21]，從而進(jìn)一步證實(shí)了血清固定患者存在嚴(yán)重的細(xì)胞免疫抑制。臨床上潛伏梅毒患者更易轉(zhuǎn)歸為血清固定，這部分患者雖然臨床表現(xiàn)為健康狀態(tài)，但體內(nèi)感染狀態(tài)及免疫狀態(tài)卻不盡相同。為了解血清痊愈、血清固定及潛伏梅毒患者體內(nèi)免疫狀況，進(jìn)而為細(xì)胞因子應(yīng)用于梅毒臨床治療提供理論依據(jù)，有學(xué)者對(duì)潛伏梅毒、血清固定、驅(qū)梅治療后RPR陰轉(zhuǎn)3個(gè)不同臨床感染表型患者的外周血細(xì)胞因子表達(dá)水平進(jìn)行了研究[22]。結(jié)果表明，血清固定組與潛伏梅毒組間外周血IL-2水平無(wú)差異；血清固定組與驅(qū)梅治療后RPR轉(zhuǎn)陰組間IL-12水平無(wú)差異。該研究結(jié)果提示，梅毒治療后血清固定涉及機(jī)體免疫系統(tǒng)-梅毒螺旋體間復(fù)雜的相互作用，用目前已知的有限的免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子似乎無(wú)法全面勾勒出血清固定患者與血清痊愈、潛伏梅毒患者間的免疫學(xué)特征，因此對(duì)于梅毒治療后血清固定的確切機(jī)制、以及血清固定患者與血清痊愈、潛伏梅毒患者間的免疫學(xué)差別等需要進(jìn)一步深入研究。

　　2目前研究焦點(diǎn)

　　由于目前尚不清楚血清固定現(xiàn)象表明患者體內(nèi)有持續(xù)性感染還是代表了一種感染誘發(fā)的持久性自身免疫反應(yīng)，對(duì)血清固定患者需不需要治療、如何治療仍存在爭(zhēng)議。早期研究結(jié)果顯示，大劑量青霉素治療并不能改善血清固定。事實(shí)上，血清固定患者非梅毒螺旋體抗原試驗(yàn)可能終生陽(yáng)性。由于血清固定患者多伴有細(xì)胞免疫抑制，有觀點(diǎn)認(rèn)為在臨床治療中對(duì)該類(lèi)患者在規(guī)則應(yīng)用抗生素的同時(shí)應(yīng)更多關(guān)注患者的免疫學(xué)狀態(tài)，必要時(shí)制定個(gè)性化免疫學(xué)干預(yù)方案，但相應(yīng)的免疫干預(yù)治療的特異性的分子靶標(biāo)尚不明確。

　　2.1血清固定患者體內(nèi)是否存在可逃逸機(jī)體免疫的存活梅毒螺旋體？

　　未治療的二期梅毒患者在經(jīng)歷全身包括神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)臟、骨骼等多器官多部位的梅毒螺旋體擴(kuò)散增生后2～8周內(nèi)，大量梅毒螺旋體被殺滅，皮損消退，進(jìn)入無(wú)癥狀的潛伏期，提示健全的免疫應(yīng)答在機(jī)體抗梅毒免疫中發(fā)揮重要作用。但感染后的最初4年內(nèi)，特別是第1年內(nèi)，25%患者可再次出現(xiàn)梅毒螺旋體血癥或臨床皮損，提示宿主免疫系統(tǒng)不能完全根除或控制梅毒螺旋體，這與梅毒梅毒螺旋體多種免疫逃避機(jī)制造成慢性感染有關(guān)，如梅毒螺旋體外膜不含脂多糖、而有抗原性的膜蛋白位于外膜下方，不易被宿主免疫細(xì)胞上模式識(shí)別受體（patternrecognitionreceptors，PRRs）識(shí)別；在宿主體內(nèi)增生緩慢；進(jìn)入宿主某些免疫赦免部位如神經(jīng)系統(tǒng)、眼、胎盤(pán)等；誘發(fā)宿主產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg），下調(diào)宿主免疫應(yīng)答；梅毒螺旋體膜蛋白TprK基因V區(qū)在感染過(guò)程中不斷產(chǎn)生變異，逃避宿主免疫反應(yīng)；部分梅毒螺旋體群體與宿主體內(nèi)調(diào)理性抗體結(jié)合較差，可逃避巨噬細(xì)胞吞噬等[26]。梅毒螺旋體IgM抗體(Tp-IgM)是梅毒感染后機(jī)體最早出現(xiàn)的特異性抗體，只要有活的梅毒螺旋體，Tp-IgM就會(huì)維持在一定的水平。而Tp-IgM的消失提示體內(nèi)沒(méi)有活的梅毒螺旋體存在，可以推測(cè)無(wú)梅毒傳染性，因此Tp-IgM可以作為梅毒療效判斷的指標(biāo)。值得注意的是，最近Lin等[27]分別采用膠體金免疫層析法(GICA-IgM)和FTA-ABS-IgM法，在按推薦療程治療1年后發(fā)生血清固定的441例患者中檢測(cè)出Tp-IgM，兩種方法檢測(cè)的陽(yáng)性率分別為36.01%和34.55%。該研究結(jié)果提示按推薦療程治療1年后36%的血清固定患者體內(nèi)仍有梅毒螺旋體存活，仍有復(fù)發(fā)梅毒可能，需要進(jìn)一步治療。

　　2.2血清固定是否為感染誘發(fā)的持久性自身免疫反應(yīng)？

　　用非梅毒螺旋體抗原試驗(yàn)評(píng)價(jià)療效的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是aCL滴度在多大程度上反應(yīng)梅毒疾病活動(dòng)度。非梅毒螺旋體抗原試驗(yàn)采用的抗原是心磷脂，檢測(cè)到的是受損組織釋放的心磷脂所對(duì)應(yīng)產(chǎn)生的aCL-IgG和IgM抗體。盡管一直以來(lái)非梅毒螺旋體抗原試驗(yàn)的aCL滴度被認(rèn)為與梅毒病情活動(dòng)相關(guān)，但病原體感染誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生aCL同樣見(jiàn)于艾滋病、肝炎、結(jié)核、麻風(fēng)等感染性疾病[28]。另一方面，正常C57/BL小鼠可產(chǎn)生aCL，且給予雌激素后aCL產(chǎn)生水平增加。血清固定患者aCL滴度一般≤1∶8，同樣的aCL低滴度持續(xù)甚至終生陽(yáng)性也常見(jiàn)于抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征等自身免疫性疾病和心腦血管疾病。因此Se?a等開(kāi)始質(zhì)疑高滴度（≥1∶32）與低滴度(≤1∶8)aCL在反映梅毒螺旋體感染活動(dòng)病情方面是否一致、梅毒血清固定是否為梅毒螺旋體感染誘發(fā)的一種機(jī)體持久性自身免疫反應(yīng)。

　　3結(jié)語(yǔ)

　　目前梅毒治療后血清固定現(xiàn)象在臨床上并非少見(jiàn)，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。近年來(lái)對(duì)細(xì)胞免疫學(xué)的研究顯示，血清固定患者存在免疫失衡和細(xì)胞免疫抑制，應(yīng)聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療，但特異性免疫調(diào)節(jié)治療的分子靶標(biāo)尚不明確。對(duì)梅毒治療后血清固定患者、治療后RPR陰轉(zhuǎn)患者免疫調(diào)節(jié)機(jī)制差異的深入認(rèn)識(shí)有望為探求新的治療手段提供思路。

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