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HBV RNA或許會是更好的乙肝治愈標志物

摘要:乙肝治愈的不同定義反映了對HBV清除的不同理解。一種是完全清除,包括整合片段的清除,是最接近真正意義上的治愈。另一種是HBV復制模板-共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)的清除,這意味著HBV在體內(nèi)復制的來源被終結(jié)。

  清除cccDNA相對于清除HBV的整合片段更容易實現(xiàn)。然而,目前尚無明確的手段可以實現(xiàn)HBVcccDNA的清除。主要原因是當前應用的兩類抗病毒藥物都不直接作用于cccDNA,難以完全清除cccDNA,達到臨床治愈。此外,由于檢測cccDNA需要進行肝組織活檢,具有創(chuàng)傷性,因而難以在臨床上推廣應用。

  目前臨床上判斷是否達到cccDNA清除,選擇的是血清替代指標-乙肝表面抗原(HBsAg)的清除。然而,在現(xiàn)有的治療措施下,血清HBsAg的清除率非常低,意味著絕大多數(shù)的患者可能需要長期乃至終身用藥。

  導致這一結(jié)果的原因主要有兩個:①當前HBsAg定量檢測試劑是為診斷研發(fā)的,檢測靈敏度非常高,最低檢測下限為0.05IU/mL;②HBsAg除來自cccDNA外,還可來自整合到宿主基因組中的HBV基因片段。我們知道,幾乎每位HBV慢性感染者的肝組織都有HBV片段的整合。近期更有研究報道,在慢性HBV感染者帶有HBV整合片段的肝細胞最高可占肝細胞總數(shù)的1%。因此,HBV基因的整合很可能是導致HBsAg清除在臨床上難以實現(xiàn)的另外一個原因。從這個角度來講,HBsAg不是一個理想的評價臨床治愈的指標。

  HBV在傳統(tǒng)意義上被認為是一個DNA病毒,我們和其他課題組研究發(fā)現(xiàn)也存在HBVRNA病毒樣顆粒,由此可見,以往基于核酸種類的病毒學分類體系尚需完善。

  血清中的HBVRNA為前基因組RNA,大小為3.5kb(大于基因組全長3.2kb),這意味著其只能來自cccDNA的轉(zhuǎn)錄表達,是一個較為理想的反映cccDNA活性的病毒標志物。如果將肝組織內(nèi)cccDNA的清除或者處于轉(zhuǎn)錄靜默狀態(tài)看作一種階段性治愈,則血清HBVRNA持續(xù)消失可很好地反映這種階段性治愈狀態(tài)。

  為了與血清HBsAg清除所反映的“臨床治愈”相區(qū)別,魯教授提出將血清HBVRNA的持續(xù)消失定義為“準臨床治愈”。最近我國香港的一篇文章為這個觀點提供了新的證據(jù)。該團隊研究了43例接受核苷(酸)類似物抗病毒治療超過6年的慢性乙肝患者,發(fā)現(xiàn)這些患者肝組織中cccDNA消失的比例將近一半,但實現(xiàn)HBsAg消失的患者卻只有1例。

  不過在將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到臨床應用之前,還有很多工作要做。首先需要有更多的基礎和臨床研究團隊參與,進一步發(fā)掘并驗證血清HBVRNA的臨床意義。其次,需要使HBVRNA的檢測方法標準化、產(chǎn)業(yè)化,能夠在臨床實踐中進行推廣應用。最后,也是最重要的是需要設計合理的臨床試驗,探究其在指導慢性乙型肝炎抗病毒治療中的應用方向,例如嘗試用于判斷核苷(酸)類似物的停藥或干擾素序貫治療的時機,進而建立針對特定人群的基于血清HBVRNA檢測的慢性乙型肝炎治愈優(yōu)化線路圖。

  最后,魯教授對未來的發(fā)展提出了幾點建議:①重新定義病毒學應答,動態(tài)聯(lián)合檢測血清HBVRNA和HBVDNA,監(jiān)測評估病毒學應答。②提出準臨床治愈(Para-functionalcureofCHB)的新概念,這意味著慢性乙型肝炎患者血清HBVRNA持續(xù)消失,提示肝組織內(nèi)cccDNA清除或處于轉(zhuǎn)錄沉默狀態(tài),而血清HBsAg水平可呈低值陽性;③針對長期接受核苷(酸)類似物治療的患者中的特定人群,建立基于血清HBVRNA檢測的慢性乙型肝炎治愈優(yōu)化線路圖,提高臨床治愈率。

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