HBV在成年人感染后大多被清除，而母親通過垂直傳染途徑，常導(dǎo)致兒童HBV持續(xù)性感染。目前全球有超過3.5億的HBV持續(xù)感染者，并且有發(fā)生肝硬化和肝癌的危險。HBV感染的預(yù)后取決于宿主與病毒間的相互作用。急性自限性肝炎，多數(shù)HBV在臨床癥狀出現(xiàn)前的潛伏期被清除，免疫細(xì)胞所產(chǎn)生的抗病毒細(xì)胞因子在此過程中起到誘導(dǎo)作用，繼之出現(xiàn)抗原非特異性的肝內(nèi)細(xì)胞大量浸潤，其程度與臨床癥狀和肝臟損傷的程度一致。急性自限性肝炎的轉(zhuǎn)歸表現(xiàn)為HBV被清除，中和抗體產(chǎn)生，HBV特異性T細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生，后者監(jiān)控可能存在的殘余HBV-DNA。疫苗可進(jìn)行有效的預(yù)防，但對慢性肝炎治療的研究有助于減少肝硬化及肝癌的發(fā)病率及死亡率。本文對急性自限性肝炎及慢性肝炎的免疫反應(yīng);機(jī)體免疫狀況對病毒復(fù)制及肝損傷產(chǎn)生的不同影響;免疫學(xué)治療的有關(guān)展望等問題予以總結(jié)。
一、急性自限性肝炎的免疫反應(yīng)
肝臟是一富于先天免疫反應(yīng)細(xì)胞的重要器官，其包含NK細(xì)胞，自然殺傷T細(xì)胞(NKT)，庫普弗細(xì)胞。這些細(xì)胞能快速分泌一系列抗炎細(xì)胞因子，它們有抗病毒的效果，活化和維持先天免疫反應(yīng)，啟動抗原特異性的免疫反應(yīng)等。任何病毒感染，被感染細(xì)胞本身是一道防線。多數(shù)細(xì)胞能快速識別dsRNA的存在，并產(chǎn)生IFNα/β。IFNα/β通過產(chǎn)生2，5寡腺苷合成酶，drRNA依賴蛋白激酶(PKR)和蛋白合成抑制物，能干擾包括HBV等多種病毒的復(fù)制。IFNα/β還具有聚集并活化巨噬細(xì)胞的作用，后者能分泌多種細(xì)胞因子和化學(xué)因子，其中CCL3(以往稱巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α，MIP1α)，它能聚集NK細(xì)胞，NK細(xì)胞在潛伏期的早期階段及肝損傷出現(xiàn)臨床癥狀之前數(shù)量增多，這些早期的反應(yīng)與NK細(xì)胞具有可在MHC-I上調(diào)之前識別靶細(xì)胞的能力有關(guān)，通過識別靶細(xì)胞，NK細(xì)胞可能直接溶解HBV感染的細(xì)胞，通過產(chǎn)生IFN-γ及TNF-α抑制HBV的復(fù)制。另外NK細(xì)胞還產(chǎn)生CCL3，CCL4(MIP1β)和CCL5(以往稱RANTES)，它們有助于多形核白細(xì)胞的分布和遷移。另一類主要的天然免疫細(xì)胞包括NKT細(xì)胞，NKT細(xì)胞能表達(dá)NK和T細(xì)胞的標(biāo)志物及T細(xì)胞受體。它能介導(dǎo)直接溶細(xì)胞作用，并快速地產(chǎn)生大量的IL-4和IFN-γ，并對特異性免疫細(xì)胞的啟動產(chǎn)生影響。實驗表明利用通過CD1d分子遞呈的非肽抗原α半乳糖神經(jīng)苷酯能活化NKT的一種亞群，將α半乳糖神經(jīng)苷酯注射到HBV復(fù)制的轉(zhuǎn)基因鼠體內(nèi)，活化的NKT細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ并減少HBV的復(fù)制，同時IFN-γ誘導(dǎo)及活化NK細(xì)胞又增強(qiáng)了這種作用。它并不依賴常規(guī)T細(xì)胞的作用，因為在T細(xì)胞缺乏的小鼠能觀察到上述作用。另一種NKT亞群受CD1d限制，但表達(dá)不同的T細(xì)胞受體，不能識別α半乳糖神經(jīng)苷酯。當(dāng)這種細(xì)胞在免疫低下的HBV轉(zhuǎn)基因鼠體內(nèi)，會自發(fā)地被激活，并引起肝炎。這些資料表明NKT細(xì)胞在機(jī)體早期對HBV的免疫中和作用。天然的免疫反應(yīng)與后天的免疫通過在肝臟的一種特殊的巨噬細(xì)胞群庫普弗細(xì)胞相互發(fā)生影響。實際上通過非HBV特異性刺激活化的巨噬細(xì)胞，繼而產(chǎn)生IFNα/β，IFN-γ及TNF-α;NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞及T細(xì)胞的聚集，在HBV轉(zhuǎn)基因鼠模型能有效地下調(diào)HBV的復(fù)制。細(xì)胞因子控制感染的起始階段，病毒的最終清除及預(yù)防再感染需要后天免疫反應(yīng)的參與。巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞吞噬病毒蛋白和凋亡細(xì)胞的碎片，并將抗原轉(zhuǎn)送至淋巴結(jié)，并啟動抗原特異性免疫反應(yīng)，且產(chǎn)生大量的化學(xué)因子，如CXCL10(IP-10)、CCL3(MIP-1α)、CCL4(MIP-1β)、CCL2、CCL7、CCL8、CCL13和CCL5(RANTES)，這些因子招募更多的抗原特異性或非特異性的炎性細(xì)胞到肝臟。因此，肝內(nèi)天然免疫反應(yīng)通過分泌細(xì)胞因子，感染細(xì)胞的溶細(xì)胞作用，活化肝內(nèi)免疫細(xì)胞，抗原特異性細(xì)胞的影響，細(xì)胞因子及化學(xué)因子介導(dǎo)的炎性細(xì)胞的聚集，增強(qiáng)MHC-I表達(dá)及HBV特異性T細(xì)胞對抗原的識別多種途徑，有助于對HBV復(fù)制的早期控制。
由于特異性免疫反應(yīng)能特異地識別HBV感染的細(xì)胞并維持保護(hù)性的HBV特異性的免疫記憶，因此在宿主抗HBV的非溶細(xì)胞病毒防御中具有重要作用。特異性抗體模式與HBV感染的不同階段及預(yù)后有關(guān)，且被廣泛應(yīng)用于HBV的診斷。抗-HBc是急性HBV感染的第一個抗體標(biāo)志，抗-HBe是急性自限性肝炎恢復(fù)的早期標(biāo)志，向抗-HBe的血清轉(zhuǎn)換常伴隨肝臟病變程度減輕，ALT的正常，在沒有前C區(qū)變異的情況下，病毒載量往往下降。感染上述變異HBV或同時感染野生型和變異型株時，可檢測不出HBeAg，但保持著高水平的病毒載量。針對S、PreS1、PreS2區(qū)的抗體有中和作用，在HBV感染恢復(fù)期，HBsAg被清除時出現(xiàn)。它們的產(chǎn)生是T細(xì)胞依賴的過程，在肝炎恢復(fù)期或注射疫苗后，抗HBs滴度在10ml/L以上時有保護(hù)性作用。HBV特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)是CD4+Th細(xì)胞和CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞介導(dǎo)的，CD4+Th細(xì)胞識別抗原遞呈細(xì)胞上的MHC-II分子與經(jīng)過吞噬蛋白處理后的抗原肽復(fù)合物，因此抗原遞呈細(xì)胞無需被HBV感染后才能被CD4+Th細(xì)胞識別。CD8+T細(xì)胞識別MHC-I與細(xì)胞內(nèi)合成的病毒蛋白肽復(fù)合物，抗原遞呈細(xì)胞是HBV感染細(xì)胞或被病毒感染后凋亡的細(xì)胞。通過T細(xì)胞受體T細(xì)胞被活化，HBV特異性T細(xì)胞完成一系列免疫調(diào)節(jié)作用。CD4+Th細(xì)胞有助于B細(xì)胞的分化和活化，有利于CD8+T細(xì)胞的誘導(dǎo)和維持，有助于樹突狀細(xì)胞對效應(yīng)T細(xì)胞的活化，CD4+T細(xì)胞亦分泌可抑制HBV和其它病毒復(fù)制和基因表達(dá)的IFN-α，IFN-γ，與主要的效應(yīng)CD8+T細(xì)胞一樣，CD4+T細(xì)胞亦可能直接溶解HBV感染的靶細(xì)胞。急性HBV感染病毒被清除與有效的多克隆及多種特異性的CD4+T、CD8+T細(xì)胞對HBV各種病毒蛋白所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)有關(guān)，HBV感染后一周，ALT升高及HBeAg和HBsAg消失，抗HBsAg產(chǎn)生之前，在患者的外周血中可檢測到有關(guān)的細(xì)胞免疫反應(yīng)，HBV感染后痊愈的患者大多數(shù)表現(xiàn)出顯著水平的HBV特異性免疫反應(yīng)：CD4+T、CD8+T細(xì)胞對多種HBV蛋白產(chǎn)生免疫反應(yīng);多種HBV抗原肽表位與多種亞型的HLA形成的復(fù)合物能被免疫識別;HLA的位點的多樣性增加了能被免疫識別的抗原表位數(shù)量，此與HBV感染較好的控制有關(guān)，單個HBV的抗原表位能被多個T細(xì)胞克隆以不同的T細(xì)胞受體方式進(jìn)行識別，顯示HBV特異性免疫反應(yīng)的多克隆性。相比較在慢性乙型肝炎患者外周血不易檢測到這些免疫反應(yīng)，因此這些研究表明顯著的多種特異性T細(xì)胞免疫反應(yīng)與HBV的清除有關(guān)。對HBV感染的兩只黑猩猩進(jìn)行前瞻性研究分析發(fā)現(xiàn)，在感染的潛伏期HBV的復(fù)制已達(dá)到最高水平，此時未見ALT的升高，與HBV是非細(xì)胞毒病毒的特點一致。在臨床癥狀出現(xiàn)之前的潛伏期肝內(nèi)免疫反應(yīng)已啟動，臨床癥狀出現(xiàn)之前的數(shù)周HBV-DNA的翻譯模板cccDNA在IFN-γ產(chǎn)生的同時已開始下降，CD4+T、CD8+T細(xì)胞免疫反應(yīng)在此階段已被檢出。表明通過天然或特異性免疫反應(yīng)在HBV感染的早期臨床癥狀出現(xiàn)之前，肝內(nèi)及血清HBV-DNA能被清除。利用轉(zhuǎn)基因鼠對細(xì)胞因子介導(dǎo)的HBV復(fù)制及病毒基因表達(dá)抑制機(jī)制研究，能表達(dá)HBV所有蛋白，復(fù)制HBV并產(chǎn)生有感染力病毒顆粒的轉(zhuǎn)基因的產(chǎn)生有利于病毒清除及免疫病理機(jī)制的全面了解，通過選擇性地傳輸HBV特異性的CD8+T細(xì)胞能在這些鼠體內(nèi)誘發(fā)急性肝炎，在注入一小時后肝內(nèi)出現(xiàn)浸潤的CD8+T，能識別表達(dá)HBV有關(guān)抗原并與MHC-I結(jié)合的肝細(xì)胞。這種在選擇輸入抗原特異性的CD8+T與肝細(xì)胞的相互作用可有兩種效應(yīng)：CD8+T能誘導(dǎo)單個肝細(xì)胞的程序性死亡，噬酸性小體的形成，由于這種細(xì)胞損害需細(xì)胞間的直接接觸，因此僅限制少量的肝細(xì)胞，同時通過感染HBV的肝細(xì)胞的破壞不足以清除細(xì)胞漿HBV核殼及HBV復(fù)制的中間體。另外CD8+T可通過IFN-γ及TNF-α介導(dǎo)的效應(yīng)，對HBV感染的肝細(xì)胞產(chǎn)生作用，包括對病毒顆粒的形成、HBV的復(fù)制中間體及cccDNA模板的抑制，甚至少量的細(xì)胞因子可抑制局部的病毒復(fù)制。在穿孔素及Fas配體缺乏的CTL可以介導(dǎo)同樣的效果，提示HBV的溶細(xì)胞及非溶細(xì)胞清除可以是獨立的效果。
細(xì)胞因子介導(dǎo)的HBV的抑制可發(fā)生在急性肝炎的潛伏期以及在還沒有肝臟損害的組織學(xué)和血清學(xué)指標(biāo)依據(jù)時，是何種因素導(dǎo)致急性肝炎的臨床癥狀的出現(xiàn)?對轉(zhuǎn)基因鼠的研究中，急性肝炎有關(guān)的多數(shù)炎癥實際上與HBV特異性T細(xì)胞浸潤后引起的非抗原依耐性的免疫反應(yīng)有關(guān)，這種免疫反應(yīng)的擴(kuò)增由抗原非特異性的T細(xì)胞及中性粒細(xì)胞介導(dǎo)，這些細(xì)胞受細(xì)胞因子及趨化因子影響，在注射HBsAg特異性CD8+T細(xì)胞后4到12小時，在轉(zhuǎn)基因鼠體內(nèi)抗原非特異性炎性細(xì)胞聚集到肝臟，包括巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、T細(xì)胞及中性粒細(xì)胞，形成炎性病灶，與肝病炎癥損害的臨床表現(xiàn)有關(guān)。介導(dǎo)前述的抗病毒效應(yīng)的IFN-γ同樣活化巨噬細(xì)胞，可增加肝臟細(xì)胞對TNF-α介導(dǎo)肝損害的敏感性，誘導(dǎo)肝細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生能吸引炎性T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞的趨化因子。肝臟內(nèi)的γ-IFN的原位表達(dá)可持續(xù)甚至在缺乏病毒的情況下吸引淋巴單核細(xì)胞，引起慢性活動性肝炎，如NKT、NK、Th1/Tc1T細(xì)胞產(chǎn)生的γ-IFN誘導(dǎo)趨化因子CXCL9、CXCL10、CXCL11的合成，這些由肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞產(chǎn)生CXC家族中趨化因子較外周血T細(xì)胞相比易結(jié)合到肝內(nèi)浸潤淋巴細(xì)胞受體CXCR3。另外CCL3(MIP-1α)、CCL4(MIP-1β)和CCL5(RANTES)在肝臟炎癥時上調(diào)，CCL3、CCL4主要由匯管區(qū)的血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，而CXCL9、CXCL10主要由肝竇內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，上述三種趨化因子通過受體CCR5與活化的淋巴細(xì)胞結(jié)合，因此可不受抗原特異性的限制促使外周血淋巴細(xì)胞聚集到肝臟。有依據(jù)表明，這些炎性細(xì)胞的重新分布與急性肝炎肝損害有關(guān)，首先在給轉(zhuǎn)基因鼠輸注HBV特異性的CD8+T后，CXCL9、CXCL10的抗體能減少淋巴單核細(xì)胞的肝內(nèi)聚集，減少炎癥壞死的病灶范圍，降低血清ALT的升高水平。
在急性肝炎恢復(fù)期，外周血及肝臟HBV特異性CD4+T、CD8+T迅速減少，免疫無能的誘導(dǎo)在免疫下調(diào)的過程中起一定的作用，從這些患者的分離的HBcAg特異性的T細(xì)胞克隆在抗原刺激下不能產(chǎn)生IL-2，抑制早期抗原特異性增殖反應(yīng)。盡管HBV特異T細(xì)胞大量減少，在HBV抗原存在時機(jī)體仍保持很高水平的T細(xì)胞反應(yīng)。體外實驗表明用HBV肽再刺激時，T細(xì)胞能快速增殖并產(chǎn)生細(xì)胞因子，在乙肝恢復(fù)后是T細(xì)胞反應(yīng)而不是T細(xì)胞的數(shù)量決定了免疫狀態(tài)，這種反應(yīng)能保持臨床和血清恢復(fù)后多年不變。
二、慢性乙型肝炎的免疫反應(yīng)
至今的研究表明所有慢性感染者，甚至在成年感染且具有免疫能力的患者，表現(xiàn)出較弱的HBV特異性的T細(xì)胞免疫反應(yīng)。目前還不知道這些患者是否在急性感染階段發(fā)生強(qiáng)的免疫反應(yīng)，是否起始的T細(xì)胞反應(yīng)僅限制于很少的抗原位點，或識別非主要位點，是否這種T細(xì)胞免疫反應(yīng)在早期因為分泌的高濃度HBeAg而減弱或者被消耗殆盡。慢性HBV持續(xù)感染的幾種主要的機(jī)制：1.在急性肝炎有利于HBV清除的同樣機(jī)制可能不能使慢性感染者恢復(fù)。功能不全的T細(xì)胞反應(yīng)可能使HBV的復(fù)制減弱及抗原表達(dá)減少，但不能完全清除病毒，而同時可能通過減少抗原的提呈，逃避免疫識別。2.HBV在短期內(nèi)感染大多數(shù)肝細(xì)胞，HBV特異性的T細(xì)胞不足以清除所有肝細(xì)胞感染的病毒。3.通過在T細(xì)胞識別位點的變異，降低T細(xì)胞的作用，如抑制T細(xì)胞增殖反應(yīng)，抑制細(xì)胞因子的分泌，或抑制針對原位點的免疫反應(yīng)。在垂直傳播的過程中，HBV持續(xù)感染可能存在不同的機(jī)制。多數(shù)HBsAg和HBeAg陽性母親的新生兒發(fā)生慢性肝炎，提示HBV感染的高慢性率與感染時免疫耐受有關(guān)。由于用HBeAg有關(guān)的肽免疫在新生被感染的小鼠體內(nèi)能誘導(dǎo)出HBV特異性具有功能的CD4+T細(xì)胞，且早期疫苗免疫的兒童能預(yù)防病毒的持續(xù)感染，提示T細(xì)胞的缺陷或無能解釋垂直傳播后免疫耐受的發(fā)生。研究表明HBeAg轉(zhuǎn)基因鼠的剛出生的小鼠表現(xiàn)出較弱的針對HBcAg和HBeAg抗原的細(xì)胞免疫反應(yīng)，提示HBeAg可通過胎盤到達(dá)未出生小鼠的胸腺，起免疫耐受原的作用。另有研究報道在HBeAg陽性的非轉(zhuǎn)基因鼠的后代未能發(fā)現(xiàn)免疫耐受的證據(jù)，推斷鼠胎盤對HBeAg有有效的屏障作用。鴨肝病毒(WHV)感染宿主的預(yù)后與感染的時間年齡有關(guān)。病毒學(xué)及免疫學(xué)研究表明新生兒感染時肝內(nèi)病毒載量增加，急性肝炎的嚴(yán)重程度下降，肝內(nèi)炎癥反應(yīng)減弱，發(fā)生慢性肝炎者表現(xiàn)出細(xì)胞免疫的強(qiáng)度弱，IFN-γ及TNF-α的表達(dá)水平亦相對減弱，因此，新生兒感染的急性期，早期階段缺乏有效的免疫反應(yīng)是發(fā)生慢性肝炎的重要原因。
雖然慢性肝炎外周血HBV特異性的T細(xì)胞免疫反應(yīng)很弱或不能被檢測出，但從肝臟活檢組織內(nèi)分離和擴(kuò)增到HBV特異性T細(xì)胞克隆，肝內(nèi)持續(xù)的T細(xì)胞及非特異性炎細(xì)胞的浸潤與進(jìn)行性的炎癥壞死肝損害有關(guān)，肝內(nèi)炎性白細(xì)胞浸潤的程度是慢性肝臟炎癥嚴(yán)重程度的標(biāo)志，除CD4+T、CD8+T外，B細(xì)胞在肝內(nèi)聚集，并在匯管區(qū)、肝竇形成淋巴濾泡，推測這些HBV特異性的細(xì)胞免疫反應(yīng)較弱不能清除所有感染肝細(xì)胞的病毒，但損害部分HBV感染的肝細(xì)胞。一小部分慢性HBV感染者可自發(fā)的降低HBV-DNA的水平，HBeAg被清除，繼之HBsAg被清除，抗-HBsAg產(chǎn)生，病情恢復(fù)。在自發(fā)HBeAg被清除之前，在患者的外周血中能檢測到特異性的T細(xì)胞免疫反應(yīng)，這些結(jié)果表明在HBeAg清除的過程中，一些患者潛在的免疫介導(dǎo)的清除機(jī)制可自發(fā)的被激活。實際上在病毒載量及肝損害有所控制的HBeAg陰性的患者外周血及肝內(nèi)顯示HBV特異性的T細(xì)胞，在肝內(nèi)超過9%的CD8+T細(xì)胞能識別HBV核殼抗原表位并表達(dá)活化標(biāo)志DR。在血中這些細(xì)胞顯示為靜止?fàn)顟B(tài)，但具有快速回憶反應(yīng)的能力包括IFN的產(chǎn)生、細(xì)胞毒性及增殖反應(yīng)的能力。因此HBeAg陰性的慢性乙性肝炎并不完全缺乏HBV特異性T細(xì)胞，而顯示出HBV特異性T細(xì)胞與一定數(shù)量而不引起肝損害的病毒復(fù)制之間的平衡，在沒有抗-HBs存在的情況下，CD8+T細(xì)胞有調(diào)節(jié)HBV復(fù)制的作用，而且在沒有肝免疫病理損害的情況下發(fā)揮此作用。由于不能完全抑制HBV的復(fù)制和清除病毒，引起慢性患者持續(xù)的抗原特異性的免疫反應(yīng)，炎性因子的持續(xù)表達(dá)和被激活的淋巴單核細(xì)胞在肝臟聚集最終導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化和肝癌。
三、抗乙肝病毒的免疫治療
在急性乙型肝炎高病毒載量期間，可觀察到HBV特異性的CD8+T細(xì)胞存在功能的不完全。體外用相應(yīng)的抗原刺激后，HBV特異性T細(xì)胞可被活化，但表現(xiàn)出不全的增殖及效應(yīng)功能。有高病毒載量和血清ALT升高的慢性乙型肝炎患者，與較低病毒載量及ALT正常者相比，循環(huán)的HBV特異性T細(xì)胞體外免疫反應(yīng)較弱，當(dāng)急性肝炎急性期后病毒量及HBeAg下降后，HBV特異性T細(xì)胞的增殖和效應(yīng)能力恢復(fù)，在慢性肝炎自發(fā)清除病毒并出現(xiàn)HBeAg抗體血清轉(zhuǎn)換時，其外周血HBV特異性T細(xì)胞反應(yīng)增加，這些結(jié)果提出了當(dāng)病毒量下降時功能不全T細(xì)胞免疫反應(yīng)可逆轉(zhuǎn)的可能性。最近有研究支持這種假說，用拉米夫定治療HBV感染者降低病毒載量，可誘導(dǎo)有效的HBV特異性的CD4+T細(xì)胞，治療一個月內(nèi)在患者的血中可檢測到HBV特異性的CD4+T、CD8+T細(xì)胞，這種T細(xì)胞活性的增強(qiáng)與抗HBs的產(chǎn)生無關(guān)，與血中病毒抗原的減少沒有相關(guān)性。提示通過抗病毒完全抑制HBV的復(fù)制在一些患者可能恢復(fù)HBV特異性的免疫反應(yīng)，但不能產(chǎn)生與完全恢復(fù)者的免疫狀況。
在接受有HBV免疫力供者
骨髓的數(shù)個HBV感染者，觀察到HBsAg被清除，這種免疫清除與血中HBc特異性T細(xì)胞反應(yīng)呈相關(guān)性。HBc特異性T細(xì)胞是供者來源的，是活化的免疫記憶細(xì)胞。表明在慢性乙肝選擇性的誘導(dǎo)或擴(kuò)增HBV特異性T細(xì)胞可能有助于病毒的清除。
選擇在慢性乙肝體內(nèi)誘導(dǎo)HBV特異性T細(xì)胞的最佳策略有重要意義。利用HLA-A2限制性HBVCD8+T細(xì)胞表位，破傷風(fēng)毒素CD4+T細(xì)胞表位的脂質(zhì)多肽疫苗誘導(dǎo)HBV特異性的CD4+T細(xì)胞反應(yīng)，正處I期臨床驗證。但這種免疫反應(yīng)不足以介導(dǎo)病毒的清除。用重組preS2/S蛋白免疫，可誘導(dǎo)部分患者CD4+細(xì)胞增殖反應(yīng)及IFN-γ的產(chǎn)生，但不能增加HBe/抗HBe的血清轉(zhuǎn)換率，亦不能誘導(dǎo)HBsAg的清除。
DNA免疫對多種病原體能產(chǎn)生體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)。DNA疫苗免疫HBV轉(zhuǎn)基因鼠可誘導(dǎo)HBV特異性CD8+T細(xì)胞，導(dǎo)致HBsAg從血中清除，肝內(nèi)HBV-RNA的下降，但在肝內(nèi)病毒高水平復(fù)制時，DNA疫苗不能打破CD8+T細(xì)胞的免疫耐受。
HBV復(fù)制的抑制可不伴肝細(xì)胞的損害，利用細(xì)胞因子非溶細(xì)胞抗病毒效應(yīng)進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療。如通過治療活化肝內(nèi)NKT或巨噬細(xì)胞，在局部或通過旁分泌誘導(dǎo)細(xì)胞因子，NKT或巨噬細(xì)胞在健康或非感染的肝臟內(nèi)存在，且在感染時活化不受MHC-I的限制
還有的途徑可能通過
藥物直接作用于細(xì)胞內(nèi)的因素，選擇地降解HBV基因組，這種策略避免了由于細(xì)胞因子繼發(fā)的淋巴單核細(xì)胞浸潤引起的肝損害。
肝內(nèi)細(xì)胞浸潤所引起的非抗原特異性的擴(kuò)增，增加了急慢性肝炎肝損害，選擇性地抑制這種反應(yīng)有益于減少肝損害。如：CXCL9和CXCL10抗體能抑制HBV轉(zhuǎn)基因鼠肝內(nèi)細(xì)胞浸潤后抗原非特異性的擴(kuò)增。
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