白癜風(fēng)是一種頑固性色素脫失皮膚病，可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，常與其他多種自身免疫性疾病有關(guān)。目前的治療方法效果不一，且常出現(xiàn)抗藥性。主要治療方法有外用糖皮質(zhì)激素，外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑以及UVB療法。癥狀較明顯或進(jìn)展期患者全身用糖皮質(zhì)激素有效，但出于安全考慮，不予長(zhǎng)期使用。在過去的幾十年中，也對(duì)多種局部和全身治療進(jìn)行了研究。由于白癜風(fēng)皮損處TNF-α水平升高，因此TNF-α抑制劑明顯無效甚至產(chǎn)生相反作用。盡管如此，白癜風(fēng)病理生理的研究已經(jīng)取得了很大進(jìn)展。本綜述概述了白癜風(fēng)目前已知的潛在發(fā)病機(jī)制，并將其與臨床試驗(yàn)中有效或無效的治療方法聯(lián)系起來。相信此概述可以指導(dǎo)未來對(duì)白癜風(fēng)的研究，并優(yōu)化治療方案。

　　介紹

　　白癜風(fēng)是一種受人關(guān)注的色素脫失性疾病，累及全球約1%的人口，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，對(duì)患者來說是一種長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)。白癜風(fēng)是由表皮黑素細(xì)胞逐漸消失所致。白癜風(fēng)的病因一直備受爭(zhēng)議。目前已提出多種理論，包括免疫介導(dǎo)機(jī)制、氧化應(yīng)激增加、黑素細(xì)胞生長(zhǎng)因子、黑素細(xì)胞黏附缺陷以及神經(jīng)源性機(jī)制。近期研究主要著重于自身免疫介導(dǎo)的黑素細(xì)胞破壞，并將這一理論作為目前的主流假說。

　　仍在繼續(xù)尋求白癜風(fēng)的合適治療方法。已嘗試使用了大量的治療方法，并取得不同程度的效果。在當(dāng)前靶向藥物發(fā)展中，盡管已進(jìn)行了幾項(xiàng)相關(guān)研究（包括TNF-α抑制劑的試驗(yàn)性研究），但是白癜風(fēng)治療藥物的發(fā)展仍然滯后。為白癜風(fēng)研究進(jìn)一步發(fā)展，可將病理生理學(xué)已知數(shù)據(jù)的概括與可用的治療方法聯(lián)系起來。此外，一些新的治療策略也被提出。

　　黑素細(xì)胞

　　黑素細(xì)胞存活能力不足似乎是造成該病的合理原因，并且最終使這種細(xì)胞逐漸消失。最早的報(bào)告曾報(bào)道黑素細(xì)胞增殖能力下降。這表明，黑色素細(xì)胞在死亡后不能重新補(bǔ)充表皮的色素細(xì)胞庫。然而，經(jīng)過長(zhǎng)期培養(yǎng)后，未發(fā)現(xiàn)健康者和白癜風(fēng)患者的黑色素細(xì)胞增殖率有明顯差異。因此，UVB照射后細(xì)胞凋亡的易感性并未增加。

　　Gauthier等人提出的melanocytorraghy理論指出，白癜風(fēng)患者黑素細(xì)胞黏附性下降。因此，這些黑素細(xì)胞容易與周圍角質(zhì)形成細(xì)胞失去接觸，導(dǎo)致其經(jīng)表皮流失。在活動(dòng)性白癜風(fēng)皮損處，發(fā)現(xiàn)黑素細(xì)胞的形態(tài)缺陷且粘附性降低，盤狀結(jié)構(gòu)域受體-1（DDR1）（黑素細(xì)胞的一種黏附因子）減少。

　　皮損周圍的黑素細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，線粒體異常且黑素小體分布異常。黑素細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)增加，產(chǎn)生大量熱休克蛋白。在白癜風(fēng)患者中明顯可見熱休克蛋白70i（HSP70i）。接受莫諾苯宗治療后，與正常細(xì)胞相比，白癜風(fēng)患者黑素細(xì)胞產(chǎn)生的HSP70i更多。在抗原處理過程中，通過DC及活化NK細(xì)胞，HSP70可具備分子伴侶功能。然而，尚不清楚Hsp70i在白癜風(fēng)中引發(fā)炎癥反應(yīng)的作用是否比在其他炎癥性皮膚病中更加明顯。除HSP70i外，在白癜風(fēng)患者中其他幾種應(yīng)激蛋白也有所增加。

　　另一種假說指出白癜風(fēng)黑素細(xì)胞的細(xì)胞膜顯示不同抗原。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)，酪氨酸酶和黑皮素-1基因與白癜風(fēng)有關(guān)。白癜風(fēng)皮損侵襲邊界中的黑素細(xì)胞酪氨酸酶相關(guān)蛋白-1（TRP-1）表達(dá)異常。與此相反，對(duì)未受累部位黑素細(xì)胞進(jìn)行研究，并未發(fā)現(xiàn)MHCI類和II類分子或ICAM-1的表達(dá)增加。因此，產(chǎn)生免疫應(yīng)答并且氧化應(yīng)激增加后，才能觀察到白癜風(fēng)黑素細(xì)胞異常。

　　角質(zhì)形成細(xì)胞

　　在使用黑素細(xì)胞特異性T細(xì)胞的皮膚外植體模型中，白癜風(fēng)黑素細(xì)胞凋亡伴隨有基底層角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡。這種旁細(xì)胞凋亡十分明顯，可能是由促炎因子致敏角質(zhì)形成細(xì)胞導(dǎo)致。白癜風(fēng)皮膚可見角質(zhì)形成細(xì)胞的空泡形成，提示細(xì)胞變性（可能使細(xì)胞功能受損）增加。角質(zhì)形成細(xì)胞所產(chǎn)生的幾種黑素細(xì)胞生長(zhǎng)因子可以維持黑素細(xì)胞活性。在色素脫失的白癜風(fēng)表皮中，黑色素細(xì)胞生長(zhǎng)因子（如SCF）減少。在角質(zhì)形成細(xì)胞—黑素細(xì)胞的相互作用中，Notch信號(hào)是另一個(gè)關(guān)鍵因素，并在白癜風(fēng)皮損周圍減弱。

　　大多數(shù)研究表明白癜風(fēng)患者某些因子的表達(dá)增加（包括先天免疫反應(yīng)）或氧化應(yīng)激增加，但無法明確證實(shí)其僅限于黑素細(xì)胞。事實(shí)上，皮損周圍角質(zhì)形成細(xì)胞的NLPR-1免疫組化表達(dá)也增加。角質(zhì)形成細(xì)胞也是HSP70i的一個(gè)主要來源，已證實(shí)其與銀屑病和狼瘡有關(guān)。有必要進(jìn)行進(jìn)一步研究，以評(píng)估黑素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞中這些標(biāo)記物的表達(dá)。

　　靶向黑素細(xì)胞治療

　　增加黑素細(xì)胞生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生可加強(qiáng)黑素細(xì)胞存活和增殖。他克莫司可增加多種黑素細(xì)胞生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，包括角質(zhì)形成細(xì)胞合成的SCF。體外研究顯示，使用中等濃度的他克莫司，黑素細(xì)胞的合成與移行增加，而在低濃度下，免疫細(xì)胞便已受到影響。

　　UVB照射后，黑素細(xì)胞生長(zhǎng)因子（如bFGF）也增加。bFGF可作為一種有絲分裂原，并促進(jìn)黑素細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活。UVB治療后，基質(zhì)金屬蛋白酶（尤其是MMP-2）表達(dá)增加，從而使得黑素細(xì)胞移行增加。另一個(gè)UVB誘導(dǎo)黑素細(xì)胞調(diào)節(jié)的機(jī)制是內(nèi)皮素-1（ET-1）水平升高。ET-1刺激DNA合成，導(dǎo)致黑素細(xì)胞增殖。通過誘導(dǎo)相應(yīng)的內(nèi)皮素B受體，維生素D3類似物（如卡泊三醇和他卡西醇）也作用于這一通路。然而，尚未能證實(shí)維生素D3類似物的效果（尤其是作為單藥治療），并且其在治療白癜風(fēng)中的作用仍值得懷疑。

　　阿法諾肽是一種α-MSH類似物，也可刺激黑素合成和黑素細(xì)胞增殖。近期一項(xiàng)研究證實(shí)，聯(lián)合UVB與阿法諾肽治療，復(fù)色率較高。據(jù)推測(cè)，此效果可能是由成黑素細(xì)胞分化及黑皮素-1受體上調(diào)所致。也嘗試研究了其他黑素細(xì)胞生長(zhǎng)因子（如前列腺素E2（PGE2）—可促進(jìn)產(chǎn)生bFGF）。在一項(xiàng)對(duì)局限性穩(wěn)定期白癜風(fēng)的研究中，局部用PGE2效果良好：40例患者中22例的復(fù)色率超過75%。

　　尚無在白癜風(fēng)先天免疫反應(yīng)中抑制分子的臨床試驗(yàn)。類似于TLR信號(hào)刺激誘導(dǎo)白癜風(fēng)（如咪喹莫特引發(fā)白癜風(fēng)），抑制TLR信號(hào)傳導(dǎo)可能是一種有效方法。羥氯喹（作用于TLR信號(hào)傳導(dǎo)）可作為一種治療方法，并且在個(gè)案中證明其對(duì)白癜風(fēng)治療有效。

　　靶向Hsp70i治療前景廣闊，因?yàn)檫@是免疫反應(yīng)的始動(dòng)因素。然而，HSP70具有預(yù)防UV誘發(fā)的角質(zhì)形成細(xì)胞損傷的作用。理論上，抑制HSP70的副作用為皮膚腫瘤的發(fā)生。由于紫外線可刺激HSP70i釋放，因此HSP70i抑制劑對(duì)患者（接受UV治療）的療效并不明顯。熱休克蛋白特異Tregs細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移可能是一個(gè)更具體的方法，并且其對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有效。