白癜風(fēng)免疫治療策略研究與展望

　　目前經(jīng)FDA批準(zhǔn)唯一用于白癜風(fēng)治療的藥物為莫諾本宗軟膏，而該藥的使用導(dǎo)致皮膚永久色素脫失，并非促進(jìn)白斑復(fù)色。臨床上用于促進(jìn)白癜風(fēng)復(fù)色的治療手段包括局部外用糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑以及NB-UVB光療，盡管有一定療效，但均缺乏對(duì)免疫發(fā)病關(guān)鍵環(huán)節(jié)的靶向干預(yù)，也并未獲得FDA批準(zhǔn)。研究白癜風(fēng)免疫治療的新策略，需要闡明以下問題：1.白癜風(fēng)發(fā)病的關(guān)鍵免疫環(huán)節(jié)及其核心調(diào)控機(jī)制？2.靶向調(diào)控這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)的高效藥物及其臨床應(yīng)用的可能性？

　　目前已有較多研究證實(shí)了白癜風(fēng)黑素細(xì)胞破壞為皮損局部CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫所致。國外有研究利用白癜風(fēng)小鼠模型證實(shí)，靶向干預(yù)CXCL10-CXCR3趨化信號(hào)阻斷CD8+T細(xì)胞向皮膚遷移，不僅可抑制疾病進(jìn)展，還可促進(jìn)白斑復(fù)色，是白癜風(fēng)治療的理想策略。但是，利用CXCL10中和抗體或CXCR3拮抗劑治療銀屑病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎的臨床治療均宣告失敗，其關(guān)鍵原因在于還存在其他關(guān)鍵分子介導(dǎo)T細(xì)胞向皮損遷移。同樣，在白癜風(fēng)中，我們課題組也證實(shí)氧化應(yīng)激（ROS）誘導(dǎo)的CXCL10-CXCR6趨化信號(hào)也是介導(dǎo)白癜風(fēng)CD8+T細(xì)胞向皮膚遷移的關(guān)鍵機(jī)制。由此表明，有效阻斷白癜風(fēng)CD8+T細(xì)胞向皮膚遷移依賴于同時(shí)靶向干預(yù)CXCL10-CXCR3及CXCL16-CXCR6信號(hào)?；谡{(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）對(duì)CD8+T細(xì)胞的抑制功能，有研究在小鼠模型嘗試過表達(dá)CCL22誘導(dǎo)Treg向皮膚遷移，從而抑制CD8+T細(xì)胞功能治療白癜風(fēng)，也取得了理想的療效。這些研究均提示，通過靶向調(diào)控關(guān)鍵趨化因子及其受體，阻斷白癜風(fēng)CD8+T細(xì)胞向皮膚遷移，或誘導(dǎo)Treg細(xì)胞皮膚浸潤，是白癜風(fēng)的高效治療策略，有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

　　基于以上發(fā)現(xiàn)，有不少研究嘗試通過干預(yù)關(guān)鍵趨化因子表達(dá)的上游調(diào)控機(jī)制來治療白癜風(fēng)，也取得了不錯(cuò)的進(jìn)展。已證實(shí)IFN-γ誘導(dǎo)的JAK-STAT1信號(hào)是誘導(dǎo)CXCL10等趨化因子表達(dá)的關(guān)鍵機(jī)制。有個(gè)案報(bào)道采用JAK抑制劑托法替尼（tofacitinib）、盧索替尼（ruxolitinib）均可快速抑制白癜風(fēng)疾病進(jìn)展，促進(jìn)復(fù)色。另外，STAT1抑制劑辛伐他汀也在臨床白癜風(fēng)個(gè)案及小鼠模型中均證實(shí)可顯著促進(jìn)白斑復(fù)色，但高劑量辛伐他汀存在較多毒副作用，在臨床使用中受到限制，口服中等劑量辛伐他汀治療白癜風(fēng)的臨床試驗(yàn)宣告失敗。因此辛伐他汀并不適合在臨床患者中口服使用?？上驳氖?，最近我們的研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀直接作用于黑素細(xì)胞可保護(hù)其抵抗氧化應(yīng)激等損傷，提示其作為外用制劑用于白癜風(fēng)治療的可能性。值得注意的是，同以往傳統(tǒng)的抗氧化藥物不同，我們發(fā)現(xiàn)辛伐他汀，以及另一常用藥物阿司匹林，均是通過作用于抗氧化通路Nrf2從而發(fā)揮保護(hù)黑素細(xì)胞的功能。因此，未來有待進(jìn)一步開發(fā)這些臨床常用藥的白癜風(fēng)治療價(jià)值及對(duì)核心通路的靶向調(diào)控機(jī)制，為白癜風(fēng)治療提供新的外用制劑。

　　總之，隨著對(duì)白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，參與白癜風(fēng)發(fā)病的關(guān)鍵免疫環(huán)節(jié)及核心調(diào)控機(jī)制逐漸被揭示，由此發(fā)現(xiàn)了一系列針對(duì)疾病關(guān)鍵環(huán)節(jié)的靶向治療策略。但仍有待于闡明其更精細(xì)的調(diào)控機(jī)制，從而發(fā)現(xiàn)更為特異、高效、安全的靶向治療策略，并結(jié)合臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，將基礎(chǔ)研究真正轉(zhuǎn)化為白癜風(fēng)的臨床應(yīng)用，造福患者。