血小板與慢性肝病的關系

　　最近研究認為血小板不僅含有止血所需要的分子蛋白質，且富含器官發(fā)育、組織再生和修復的生長因子，而且與肝纖維化、肝硬化等慢性肝病的發(fā)生發(fā)展及肝組織再生過程關系密切，在肝內穩(wěn)態(tài)和病理中發(fā)揮關鍵作用。對血小板在慢性肝病中的作用進行闡述，認為血小板與肝纖維化、肝再生的信號通路等方面的關系已獲得諸多研究結果，未來血小板可能成為治療慢性肝病的新的重要靶點。

　　血小板和肝纖維化

　　肝纖維化是機體對各種病因引起的慢性肝損傷的一種修復反應，可導致膠原等細胞外基質（ECM）大量沉積，如果損傷因素持續(xù)存在，肝纖維化可最終發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。肝纖維化一般是可逆的，在一些特殊的病例中肝硬化也可恢復正常。肝星狀細胞（HSC)活化是纖維化級聯(lián)反應中的中心環(huán)節(jié)，正常肝臟中HSC存在于狄氏間隙，初始功能是儲存維生素A和其他類視黃醛物質。當肝臟受到損傷刺激時可導致HSC活化，使其形態(tài)和功能分化轉型，由儲存維生素A的星狀細胞分化成具有收縮、增殖和纖維化的肌成纖維細胞。

　　血小板與肝再生

　　肝再生是指損傷刺激（手術、創(chuàng)傷、感染、壞死等）引起的受損肝組織迅速再生使殘肝體積增大、質量增加、肝功能恢復的過程，是由肝細胞增殖、膽管上皮細胞、LSEC、Kupffer細胞、HSC等共同完成。通過眾多生長因子和細胞因子，如HGF、TNFα、IL-6、TGFα、EGF等相互作用，在肝再生中發(fā)揮重要作用。生長因子和細胞因子隨后活化下游轉錄級聯(lián)反應，這些級聯(lián)反應使靜止的肝細胞進入細胞增殖周期并且超出G1期的限制。

　　肝再生分為3個階段：啟動階段、增殖階段和終止階段。肝再生的啟動階段是通過TNFα/核因子-κB通路、非受體酪氨酸激酶/信號轉導子和轉錄激活子（JAK-STAT）信號通路、腫瘤壞死樣凋亡微弱誘導劑/成纖維細胞生長因子誘導早期反應蛋白14（TWEAK/Fn14）信號通路、MAPK信號通路和PI3K-AKT信號通路促進相關基因活化，使肝細胞從G0期進入G1期。TNFα和IL-6是肝再生啟動的重要信號調控因子，共同促進肝細胞從G0期進入G1期。肝再生的增殖階段是包括血小板分泌的各種生長因子促進細胞周期依賴性激酶（CDK）與細胞周期蛋白（cyclin）形成復合物cyclin-CDK,磷酸化后激活酪氨酸激酶受體，經(jīng)MAPK通路誘導基因表達，促進增殖。肝再生的終止與TGFβ有密切關系，IL-10、細胞因子信號轉導因子3、纖溶酶原激活物抑制劑及P53蛋白對肝再生終止也具有一定作用。由于調控機制復雜，相關研究較少。肝切除術后，肝再生接近于原肝大小并能維持正常肝功能時，肝再生便會自行停止。部分肝再生后會超過原肝，通過誘導凋亡使其逐步恢復至損傷前水平。

　　血小板在特殊疾病中的作用

　　血小板不僅在肝纖維化及肝再生過程中起關鍵作用，而且在病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝病及淤膽性肝損傷等特殊肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展中也扮演了重要角色：（1）病毒特異性T淋巴細胞決定病毒性肝炎的進程，在動物實驗中，血小板通過分泌5-羥色胺加劇病毒性肝損傷，導致肝血竇微循環(huán)衰竭、延遲病毒清除、加強細胞毒性T淋巴細胞介導的肝損傷，下調血小板濃度能夠減少細胞毒性T淋巴細胞介導的肝損傷；（2）非酒精性脂肪肝病患者的血小板平均體積一般較高，并且血小板平均體積與肝組織炎癥、纖維化的組織學嚴重性呈正相關；（3）血小板在淤膽性肝損傷中同樣具有雙重作用，血小板與微血管相互作用參與膽汁淤積誘導的肝損傷中慢性纖維化，然而，在膽汁淤積性肝損傷的晚期，血小板卻發(fā)揮保護作用。